Tijdens de ASCO werden interessante studies gepresenteerd naar nieuwe behandelmogelijkheden voor specifieke subgroepen van het colorectaal carcinoom. Zo bleek uit de presentatie van dr. Dung Le (Baltimore, Verenigde Staten) dat pembrolizumab effectief is bij de behandeling van mismatch-repairdeficiënte tumoren en liet prof. dr. Salvatore Siena (Milaan, Italië) positieve resultaten zien van duale inhibitie met trastuzumab en lapatinib bij HER2-geamplificeerde tumoren. Dr. Chloe Atreya (San Francisco, Verenigde Staten) ging in op de combinatie van een MEK-, BRAF-, en EGFR-remmer bij BRAF V600E-gemuteerde colorectaal carcinomen en dr. Fotios Loupakis (Pisa, Italië) besprak de effectiviteit van FOLOXFIRI/bevacizumab bij subgroepen uit de TRIBE-studie met een RAS– of BRAF-mutatie.
Mismatch-repairdeficiëntie
Tumoren met defecten in het mismatch repair system(MMR) kunnen wel duizenden mutaties bevatten, wat ze gevoelig maakt voor blokkade van immuuncheckpoints, liet dr. Le weten. In de studie die zij presenteerde werd het effect van het anti-PD-1-antilichaam pembrolizumab in drie verschillende cohorten van voorbehandelde patiënten met progressieve gemetastaseerde colorectaal carcinoom (mCRC) onderzocht.1 Cohort A bestond uit MMR-deficiënte CRC-patiënten (n=13), cohort B uit CRC-patiënten met MMR-proficiënte tumoren (n=25) en cohort C uit MMR-deficiënte niet-CRC-patiënten (n=10). Primaire eindpunten van de studie waren de percentages immuungerelateerde progressievrije overleving (irPFS) en immuungerelateerde objectieve responsen (irORR) na twintig weken.
Cohort A liet een irPFS en irORR zien van 40% en 78% en cohort B van 0% en 11%. Voor cohort C waren deze percentages respectievelijk 71% en 67%. De percentages ziektecontrole (DCR) waren 92%, 16% en 70% voor respectievelijk cohort A, B en C. De PFS was 2,3 maanden voor de MMR-proficiënte tumoren en was nog niet bereikt voor de MMR-deficiënte tumoren. Daarnaast werd gevonden dat een groot aantal mutaties (gemiddeld 1.700 in MMR-deficiënte tumoren versus gemiddeld 70 in MMR-proficiënte tumoren) correleerde met een verbeterde PFS (p=0,02). Le concludeerde dan ook dat MMR-status een klinisch voordeel van immuuncheckpointblokkade met pembrolizumab kan voorspellen.
HER2-amplificatie
Siena besprak de subgroep van mCRC-patiënten met een HER2-amplificatie. Hij presenteerde de fase 2 HERACLES-studie naar de duale inhibitie van HER2+ tumoren met trastuzumab en lapatinib.2 KRAS exon 2 wild type (wt) HER2+ patiënten die hadden gefaald op standaardtherapieën en in het bijzonder resistent waren voor anti-EGFR-therapie werden geïncludeerd. Primair eindpunt was de ORR. Secundaire eindpunten waren tijd tot progressie (TTP) en veiligheid.
In totaal werden 849 patiënten met een KRAS exon 2wt-mCRC gescreend, waarvan er 46 (5,4%) HER2+ waren. Van hen werden 24 patiënten in de studie geïncludeerd en waren er 23 evalueerbaar. Siena gaf aan dat de combinatie trastuzumab/lapatinib over het algemeen goed werd verdragen. Van de 23 patiënten lieten acht een respons zien (34,7%), waarvan één complete respons (CR). “Nog eens 30% van de patiënten had stabiele ziekte die langer dan vier maanden aanhield. Dit geeft een DCR van 78%”, liet Siena weten. De mediane TTP was 5,5 maanden. “Deze studie laat zien dat duale inhibitie van HER2 een nieuwe waardevolle optie is voor HER2+ mCRC”, aldus Siena.
MEK-/BRAF-/EGFR-remmers
Ongeveer 8% van de mCRC-patiënten heeft een BRAF V600E-mutatie. In tegenstelling tot bij het melanoom hebben B-Raf- en MEK-remmers een minimale activiteit bij BRAF-gemuteerde mCRC. Atreya presenteerde een fase 1/2-studie naar een nieuwe aanpak om de groei van BRAF-gemuteerde mCRC te remmen: een combinatiebehandeling met de MEK-remmer trametinib (T), de B-Raf-remmer dabrafenib (D) en het anti-EGFR-antilichaam panitumumab (P).3 Primair eindpunt van de studie was ORR, het secundaire eindpunt PFS.
Patiënten ontvingen ofwel een doublet van P/D of P/T ofwel tripeltherapie met P/D/T. Atreya presenteerde de gegevens van twintig patiënten die P/D ontvingen en van 35 patiënten die behandeld waren met P/D/T.
Dermatologische bijwerkingen waren de belangrijkste reden voor het onderbreken, uitstellen of verlagen van de dosering. Patiënten die zowel P als T ontvingen, lieten veel huidgerelateerde bijwerkingen zien. “Ondanks de kleine aantallen zagen we een toename in het aantal patiënten met ernstige bijwerkingen bij de combinatie van P en T zonder de B-Raf-remmer. Dit suggereert dat het toevoegen van D de huidgerelateerde toxiciteit doet afnemen”, stelde Atreya.
Met de combinatie P/D werd één CR en één PR gevonden. Met de tripletherapie had één patiënt een CR en acht patiënten een PR (RR 26%). De PFS was 3,4 maanden voor P/D (95% BI 2,6-5,8) en 4,1 maanden voor tripletherapie (95% BI 2,8-5,5). Atreya concludeerde dat tripletherapie met P/D/T een veelbelovende klinische activiteit laat zien bij patiënten met BRAF-gemuteerde mCRC, maar gepaard gaat met een significante dermatologische toxiciteit.
TRIBE-studie
De eerder gepubliceerde resultaten van de fase 3 TRIBE-studie lieten zien dat een behandeling met FOLFOXIRI/bevacizumab bij mCRC in eerste lijn een langere PFS geeft ten opzichte van FOLFIRI/bevacizumab.4 Tijdens het ASCO-congres presenteerde Loupakis in een posterdiscussie de geüpdate OS-resultaten en de moleculaire subgroepenanalyses van patiënten met een RAS- of BRAF-mutatie.5
In de TRIBE-studie werden in totaal 508 patiënten gerandomiseerd naar FOLFIRI/bevacizumab (arm A; n=256) en FOLFOXIRI/bevacizumab (arm B; n=252). Met een mediane follow-up van 48,1 maanden was de mediane OS voor arm A 25,8 maanden en voor arm B 29,8 maanden (HR 0,80; 95% BI 0,65-0,98; p=0,030).
Van 357 patiënten konden de moleculaire resultaten geëvalueerd worden. De wt-patiënten lieten met FOLFOXIRI/bevacizumab een mediane OS zien van 41,7 maanden. Dit was 33,5 maanden voor FOLFIRI/bevacizumab (HR 0,77; 95% BI 0,46-1,27). Voor patiënten met een RAS-mutatie was de mediane OS 27,3 versus 23,9 maanden (HR 0,88; 95% BI 0,65-1,19) en voor de BRAF-mutatie 19,0 en 10,7 maanden respectievelijk (HR 0,54; 95% BI 0,24-1,20; p=0,522).
Loukapis concludeerde dat eerstelijnsinductietherapie met FOLFOXIRI/bevacizumab de OS significant verbetert ten opzichte van FOLFIRI/bevacizumab en dat het behaalde voordeel van FOLFOXIRI/bevacizumab in alle moleculaire subgroepen gevonden wordt.
Referenties
1. Le DT, et al. N Eng J Med 2015 May 30. [Epub ahead of print]
2. Siena S, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 3508.
3. Atreya CE, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 103.
4. Loupakis F, et al. N Engl J Med 2014;371:1609-18.
5. Loupakis F, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 3510.
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer
Commentaar dr. M. Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Voor het eerst sinds lange tijd zijn er op ASCO bij het colorectaal carcinoom (CRC) op basis van preklinische studies gebaseerd op biologische achtergrond, effecten aangetoond van meerdere doelgerichte behandelingen bij specifieke biomarkers. De studies van Le, Siena en Atreya en collega’s illustreren dat de groep CRC-patiënten steeds verder kan worden opgedeeld in kleine subgroepen die we heel specifiek kunnen/moeten gaan behandelen.1,2,3 De responspercentages in deze verschillende studies bij uitbehandelde patiënten zijn indrukwekkend. Nu vind ik niet dat we op basis van deze resultaten meteen bij iedere patiënt een MSI, RAS exon 2 wild type/Her2neu+ of een BRAF-mutatie moeten gaan bepalen en conform moeten gaan behandelen. Voordat we dit gaan doen is er nog een aantal stappen noodzakelijk. Allereerst spelen pathologen een belangrijke rol bij de kwaliteit en validatie van de testmethoden. Samenwerking is hierbij belangrijk. Daarnaast is een bevestiging van deze resultaten noodzakelijk. Fase 2-studies zijn hiertoe gaande. Gezien het hoge percentages patiënten dat baat heeft bij deze behandelingen lijkt het logisch om deze behandelingen voor deze subgroepen in een eerder ziektestadium in te zetten.
Moeten we vervolgens al deze resultaten echter in een gerandomiseerde fase 3-studie valideren? Mijn antwoord is nee. De responspercentages zijn hoog, het aantal patiënten met de specifieke biomarker is laag, en door dit laatste zal de uitkomst van fase 3-studies veel te lang op zich laten wachten. Deze ontwikkelingen vergen een voor Nederland nieuwe manier van onderzoek om dergelijke nieuwe, dure middelen te kunnen ontwikkelen voor toepassing in de praktijk. Een voorbeeld is het cohort multiple randomized controlled trial design.4 Het Prospectief Landelijk CRC Cohort biedt daar een uitstekend podium voor. Gezien de beperkte groep van patiënten moeten we daarnaast nadenken over centralisatie van deze behandelingen.
Het interessante aan de update van de TRIBE-studie, die deze ASCO ook werd gepresenteerd, is dat het regime van FOLFOXIRI + bevacizumab in vergelijking met FOLFIRI + bevacizumab nu ook een significante winst in de totale overleving laat zien.5 Deze winst is consistent in alle moleculaire subgroepen inclusief een RAS- of BRAF-mutatie. Deze studie laat ziet dat je bij patiënten bij wie je verwacht maar één kans te hebben om een palliatieve behandeling te geven, je gezien de grote significante winst absoluut FOLFOXIRI + bevacizumab kunt overwegen.
Referenties
1. Le DT, et al. N Eng J Med 2015 May 30. [Epub ahead of print]
2. Siena S, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 3508.
3. Atreya CE, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 103.
4. Verkooijen HM, et al. Ned Tijdschr Geneesk 2013;157:A5762.
5. Loupakis F, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 3510.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4