Het komt nog te vaak voor. Veelbelovende behandelingen die toch niet bij alle patiënten aanslaan. Soms staat de heterogeniteit binnen en tussen laesies succes in de weg, maar het komt ook voor dat een middel de tumor helemaal niet bereikt. “Je moet daarom meer van een tumor weten dan je uit een biopt kunt afleiden”, zegt prof. dr. Liesbeth de Vries, hoogleraar Medische Oncologie in Groningen. Voor haar is moleculaire beeldvorming een onmisbaar hulpmiddel bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.
Dit probleem kwam eind augustus duidelijk naar voren in een artikel in de Journal of Clinical Oncology.1 Bij een kleine groep patiënten met uitgezaaide dikkedarmkanker was de opname onderzocht van gelabeld CS-1008 (tigatuzumab), een agonist van de op de tumorcellen voorkomende death receptor 5 (DR5). Dit zou de kankercellen in apoptose moeten brengen, maar uit gemaakte SPECT-scans bleek dat het label bij maar 63% van de patiënten in een tumor was opgenomen, ondank het feit dat DR5 in alle biopten voorkwam. Bovendien bleek dat er bij individuele patiënten en ook tussen patiënten, grote verschillen in de opname van het middel optraden.
“Dat laat duidelijk zien dat er een grote kloof kan bestaan tussen de tumorkarakteristiek die je aan een biopt kunt aflezen en de mate waarin daarop afgestemde behandelingen bij patiënten aanslaan. Twee factoren zijn hierbij vooral van belang: de heterogeniteit van en tussen de laesies, en de vraag of en in hoeverre het toegediende middel de (hele) tumor bereikt.” De Vries schreef hierover samen met de hoogleraren Jourik Gietema en Steven de Jong een editorial.2
Tracers
Op die kloof stuitten ook De Vries en collega’s uit Brussel, Antwerpen, het VU medisch centrum te Amsterdam en van het Radboudumc te Nijmegen bij een studie bij vrouwen met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker. “Die hebben we eerst radioactief gelabeld trastuzumab toegediend. Daarna werden patiënten met T-DM1 behandeld, trastuzumab gekoppeld aan een toxine dat uiteindelijk de tumorcellen zal moeten doden. Uit gecombineerde PET/CT-scans bleek dat het gelabelde geneesmiddel bij rond 30% van de HER2-positieve patiënten de tumor niet bereikte. Bij die vrouwen heeft het dus mogelijk geen zin om ze ook nog het toxineverrijkte middel toe te dienen.”
Wat beide studies laten zien, is volgens De Vries dat de biopten op grond waarvan de tumoren waren gekarakteriseerd geen goed beeld van de werkelijkheid gaven als gevolg van de heterogeniteit binnen en tussen tumorlaesies. Daarnaast kunnen ook factoren als een gebrekkige vascularisatie en moeilijk doordringbaar stroma de toegediende middelen letterlijk in de weg staan.
Beide studies laten ook zien dat moleculaire beeldvorming op basis van radioactief gelabelde antilichamen belangrijke informatie oplevert over het effect dat van een bepaalde targeted behandeling verwacht mag worden. Het is dan ook prettig dat voor belangrijke tumorkarakteristieken tracers ontwikkeld zijn, waarmee ze met PET of SPECT afgebeeld kunnen worden.
“Bij de boordeling van de werkzaamheid van een geneesmiddel wordt doorgaans gekeken of het middel of een van zijn afbraakproducten in het bloed of de urine voorkomt. Over zijn biodistributie, bereikt het antilichaam wel de tumor, weet je dan echter niets. Tenzij je dit soort technieken gebruikt. Mijn conclusie is dan ook vooral dat imaging in een vroeg stadium van de ontwikkeling van nieuwe middelen moet worden meegenomen, om daarna beter de fase 2- en 3-studies op te kunnen zetten. Als je pech hebt, kan het je gebeuren dat er relatief veel negatieve patiënten in je studiepopulatie zitten. Dan valt een middel al snel af. Met een gerichte scan had je die kunnen uitsluiten en de studie kunnen concentreren op de patiënten die er wel van kunnen profiteren.”
Hulpmiddel
De Vries ziet de moleculaire beeldvorming niet als het enige middel om een beeld van de heterogeniteit van tumoren te krijgen. “Je kunt natuurlijk ook naar circulerend tumor DNA, of circulerende tumorcellen kijken. De vraag is welke benadering het verschil maakt. Dat kunnen we onderzoeken dankzij een subsidie van KWF Kankerbestrijding en Alpe d’ HuZes, bij mammacarcinoom, colorectale tumoren en niercelcarcinoom. In de borstkankerstudie krijgen nog niet behandelde patiënten met gemetastaseerde ziekte scans gericht op de oestrogeenreceptor en op de HER2, een FES-PET, en we bepalen circulerend tumor DNA. Het idee is dan dat we na 200 patiënten weten welke van deze tests de beste informatie biedt.”
De mogelijkheid dat biopten overbodig worden doordat non-invasieve imagingtechnieken als FES-PET meer informatie geven over de heterogeniteit, is wat haar betreft vooralsnog theoretisch. “Ik verwacht niet dat je met één methode de hele heterogeniteit in kaart kunt brengen. Ik denk eerder dat er een moment komt, waarop we bijvoorbeeld bij borstkanker behandelkeuzes kunnen maken op basis van een beperkte set gegevens over de tumor, zoals we dat nu doen op basis van ER en HER2.” Dan moet er nog wel veel veranderen: “Er zijn zo’n 30 tracers getest bij het mammacarcinoom en alleen FDG wordt in de dagelijkse praktijk toegepast. Dat is droevig, maar ik denk dat de tijd rijp is voor een paar grondige studies om hier wat aan te doen.”
Vooralsnog ziet zij imaging vooral als een hulpmiddel bij de ontwikkeling van nieuwe middelen en behandelingen. “Het risico van alleen naar biopten kijken is dat je dingen weggooit die mooi zijn. Met molecular scanning voeg je informatie toe over de vraag waar het geneesmiddel naartoe gaat en hoe hij zich gedraagt, zodat je je studies beter kunt ontwerpen. Niettemin hoop ik dat we dit soort technieken ook vaker in de standaardzorg zullen kunnen toepassen. Bepaalde PET-scans lijken al erg nuttig bij klinische dilemma’s en als ik heel erg door fantaseer komt er een moment dat we bepaalde laesies behandelen met een medicijn dat gericht is tegen een target waarvan we weten dat het heel relevant is in die laeseis en dat de laesies waarvoor dat niet geldt, bijvoorbeeld bestraald gaan worden.”
Referenties
1. Ciprotti M, et al. J Clin Oncol 2015,33:2609-16.
2. De Vries EG, et al. J Clin Oncol 2015;33:2585-7.
Drs. H.E.A. Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5