Intra-operatieve radiotherapie lijkt even goed te zijn als de conventionele postoperatieve methode wat betreft de overlevingskansen van patiënten met een lokaal mammacarcinoom. De resultaten van zowel de ELIOT- als de TARGIT-studie onderschrijven deze bevinding en zijn onlangs gepubliceerd in respectievelijk The Lancet Oncology en The Lancet. De praktische voordelen van deze behandeling moeten echter worden afgewogen tegen een mogelijk hoger risico op een lokaal recidief zonder een gunstig effect op de overlevingskans in vergelijking met de conventionele methode.
Momenteel wordt bij veel vrouwen met mammacarcinoom na een lumpectomie whole-breastradiotherapie gegeven. Als alternatief voor deze postoperatieve toedieningswijze is intra-operatieve radiotherapie ontwikkeld, waarbij tijdens de operatie een equivalente dosering radiotherapie wordt gegeven. Recentelijk zijn er over dit alternatief twee publicaties verschenen.
Meer recidieven
Het European Institute of Oncology (Milaan, Italië) ontwikkelde een intra-operatieve vorm van radiotherapie, waarbij gedurende één sessie een totale dosis van 21 Gy wordt toegediend (ELIOT). Buiten studieverband was al sinds 1999 ervaring opgedaan met deze vorm van radiotherapie. Onlangs verscheen in The Lancet Oncology een gerandomiseerde gecontroleerde monocenterstudie, waarin ELIOT werd vergeleken met de conventionele postoperatieve uitwendige radiotherapie.1
Totaal 1.305 vrouwen met een vroeg stadium mammacarcinoom kregen naast een borstsparende operatie uitwendige radiotherapie (50 Gy in 25 fracties van 2 Gy) of intra-operatieve radiotherapie. Na een gemiddelde follow-upduur van 5,8 jaar kregen 35 patiënten in de ELIOT-groep en vier patiënten in de groep met externe radiotherapie een tumorrecidief in de ipsilaterale borst (IBTR; p<0,0001). Hoewel de kans op IBTR in de ELIOT-groep binnen de vooraf gespecificeerde marge voor gelijkwaardigheid lag, was dit risico aanzienlijk groter dan bij uitwendige radiotherapie. De vijfjaarsincidentie voor IBTR was respectievelijk 4,4 en 0,4% (HR 9,3). De auteurs wijzen erop dat een betere patiëntenselectie de kans op IBTR bij behandeling met intra-operatieve radiotherapie had kunnen verminderen. De vijfjaarsoverleving, het secundaire eindpunt, verschilde niet tussen beide groepen (96,8 versus 96,9%; p=0,59).
Vergelijkbare overleving
Een andere recente publicatie in The Lancet rapporteerde ook vijfjaarsresultaten na behandeling met intra-operatieve in vergelijking met externe radiotherapie, alleen in een grootschalige internationale studie.2 De TARGIT-A-studie (TARGeted Intraoperative radioTherapy Alone) vergeleek doelgerichte intra-operatieve radiotherapie, gegeven in een enkelvoudige dosis (TARGIT), met gefractioneerde externe radiotherapie (EBRT). De 3.451 deelnemers hadden een invasief ductaal carcinoom, waarvoor ze willekeurig TARGIT of whole-breast-EBRT kregen. Patiënten in de TARGIT-groep kregen aanvullende radiotherapie naar aanleiding van de uiteindelijke PA-uitslag. Deze aanvullende radiotherapie was noodzakelijk bij 15,2% van de patiënten in de TARGIT-groep. Net als in het Italiaanse onderzoek was de primaire uitkomstmaat het optreden van een lokaal recidief in de geopereerde borst.
Het vijfjaarsrisico op lokaal recidief was gemiddeld 3,3% voor TARGIT versus 1,3% voor radiotherapie (p=0,042). De mortaliteit ten gevolge van mammacarcinoom was vergelijkbaar in beide groepen (2,6 versus 1,9%; p=0,56). Er waren wel beduidend minder sterfgevallen die niet gerelateerd waren aan mammacarcinoom bij behandeling met TARGIT (1,4 versus 3,5%; p=0,0086), onder andere door een lagere mortaliteit door cardiovasculaire oorzaken en andere vormen van kanker. De totale mortaliteit was echter niet significant verschillend: 3,9% voor TARGIT en 5,3% voor externe radiotherapie (p=0,099). Volgens de auteurs vormt de TARGIT-strategie een behandeloptie voor vrouwen met mammacarcinoom als alternatief voor postoperatieve radiotherapie, mits ze net als in het TARGIT A-onderzoeksprotocol zorgvuldig geselecteerd worden.
Referenties
1. Veronesi U, et al. Lancet Oncol 2013;14:1269-77.
2. Vaidya JS, et al. Lancet 2013;383:603-13.
Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. C.J.H. van de Velde, oncologisch chirurg, dr. M. van Hezewijk, radiotherapeut, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Adjuvante radiotherapie is nog altijd een vast onderdeel van de mammasparende behandeling bij borstkanker. Zelfs in geselecteerde laag-risicopopulaties vermindert het de kans op lokaal recidief na lumpectomie.1 Veel ontwikkeling is er echter in hoe die bestraling eruit ziet, bijvoorbeeld in het aantal bestralingen. Inmiddels is het standaardschema van vijf naar drie weken gegaan en loopt er op dit moment zelfs een studie om te kijken of de bestraling verkort kan worden tot een week (FAST-Forward-studie). Ook het doelgebied van de bestraling is in verschillende studies onderzocht om te kijken of dit beperkt kan worden tot een deel van de borst (partial breast), gezien het feit dat 70-80% van de lokale recidieven gevonden wordt rondom het tumorbed. Bestraling van slechts een deel van de borst beperkt dan mogelijk ook de bijwerkingen.
Er zijn verschillende vormen van partial-breastbestraling; uitwendig, door middel van brachytherapie, of intra-operatief door middel van directe elektronen- of fotonenbestraling, zoals in de hier beschreven studies. De meeste ervaring is opgedaan met brachytherapie en op basis daarvan hebben de Europese (ESTRO) en Amerikaanse vereniging van radiotherapie (ASTRO) een laag-risicogroep beschreven, voor wie partial-breastbestraling een veilige optie zou zijn (>60 jaar, unifocaal, invasief ductaal carcinoom, hormoongevoelig, ≤ 2 cm, pN0, vrije marges, geen DCIS).2,3
De hier beschreven recent gepubliceerde studies van Veronesi et al. en Vaydia et al. laten de eerste resultaten zien van gerandomiseerde studies met een andere vorm van partial-breastbestraling, namelijk intra-operatieve radiotherapie. Anders dan bij brachytherapie vindt deze bestraling plaats tijdens de primaire operatie. Groot voordeel is dat de patiënt op deze wijze in een keer klaar is met de behandeling, maar een groot nadeel is dat de pathologische kenmerken van de tumor nog niet volledig bekend zijn. De uiteindelijke PA-uitslag leidde in de TARGIT A-studie alsnog tot bestraling van de hele borst in een op de vijf patiënten in de direct intra-operatief bestraalde groep.
Ondanks dat het verschil in vijf jaars lokaal-recidiefpercentage in absolute zin laag lijkt in beide onderzoeken (1,3 versus 3,3% in de TARGIT A- en 0,4 versus 4,4% in de ELIOT-studie), moet voorzichtigheid geboden worden bij het implementeren van deze techniek in de praktijk. Beide studies hebben nog een korte mediane follow-up van 2,5 en 5,8 jaar, waarbij een significant hoger lokaal vijfjaarsrecidiefpercentage gevonden wordt in de intra-operatieve groep. Het verschil in lokaalrecidiefrisico lijkt in beide onderzoeken nog toe te nemen met de jaren. Hoewel er geen verschil in overleving gevonden wordt, is daar de follow-upduur (te) kort voor en tevens moet de impact van een salvagebehandelingen bij recidief niet onderschat worden.
In de ELIOT-studie zijn er subgroepen gevonden voor wie de intra-operatieve radiotherapie een onacceptabel hoog risico op lokaal recidief oplevert van meer dan 10% in vijf jaar (> 2 cm, > 4 positieve klieren, graad 3, triple-negatieve tumor). Patiënten zonder deze risicofactoren lijken het goed te doen na intra-operatieve radiotherapie met een vijf jaars lokaal-recidiefpercentage van 1,5%, gebaseerd op een subgroepanalyse. Kanttekening is dat 96% van de patiënten in de ELIOT-studie systemische therapie gekregen. Wat het recidiefpercentage van de intra-operatieve bestraling is zonder systemische therapie voor de kleine tumoren die daar volgens de Nederlandse richtlijn geen indicatie voor hebben, is niet duidelijk.
Concluderend is de intra-operatieve radiotherapie een interessante ontwikkeling in de behandeling van borstkanker met praktische voordelen en mogelijk minder huidtoxiciteit voor de patiënt. Ons inziens is het nog te vroeg om dit als standaard behandelingsalternatief in te voeren. Deze behandeling kan echter in (registratie)studieverband voor de door ESTRO en ASTRO gedefinieerde laag-risicopatiënten worden aangeboden in afwachting van meer bewijs.
Referenties
1. Hughes KS, et al. J Clin Oncol 2013;31:2382-7.
2. Smith BD, et al. J Am Coll Surg 2009;209:269-77.
3. Polgar C, et al. Radiother Oncol 2010;94:264-73.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2