Nieuwe vormen van immunotherapie kunnen mogelijk ook bij urologische tumoren de behandelresultaten verder verbeteren. Tijdens het 15e EAU-congres in Madrid gaven drie experts state-of-the-artlezingen over de ontwikkelingen op dit gebied bij prostaatcarcinoom, niercelcarcinoom en blaaskanker. Vooral van combinatietherapie met de nieuwe immuunmodulerende middelen wordt veel verwacht.
Peter Mulders (Radboudumc, Nijmegen) sprak over immunotherapie bij prostaatkanker. De Nijmeegse hoogleraar Urologie ging in op drie middelen die momenteel beschikbaar zijn of worden onderzocht voor de behandeling van prostaatkanker. “Sipuleucel-T is de eerste vaccintherapie die door de FDA en EMA is goedgekeurd voor gebruik bij solide tumoren”, vertelde Mulders, “en is inmiddels vooral in de Verenigde Staten beschikbaar voor de behandeling van het prostaatcarcinoom.” Voor deze behandeling worden antigeenpresenterende cellen van de patiënt buiten het lichaam geladen met prostaatantigenen en vervolgens als vaccin teruggegeven aan de patiënt.
Mulders liet aan de hand van de resultaten van de fase 3 IMPACT-studie zien dat behandeling met sipuleucel-T gepaard ging met een verbeterde totale overleving van 4,1 maanden, maar benadrukte daarbij dat het enige tijd duurt voordat een behandeleffect zichtbaar wordt.1 Mulders: “In deze studie werd echter geen voordeel gezien wat betreft de progressievrije overleving. Deze tegenstrijdige bevindingen leverde veel discussie op.” Verder meldde Mulders dat met name patiënten met lage PSA-waarden en dus een lage tumorlast relatief veel baat hadden bij sipuleucel-T. “Patiënten in het eindstadium van hun ziekte zijn dus niet de patiënten die in aanmerking zouden moeten komen voor deze behandeling, mede omdat er tijd nodig is voordat het effect optreedt.”
PROSTVAC-VF is een vaccin bestaande uit gemodificeerd virusmateriaal dat leidt tot een verhoogde immuunrespons tegen PSA. Een fase 2-studie met dit medicijn liet zien dat het net zoals bij sipuleucel-T enige tijd duurt, ongeveer twaalf maanden, voordat het behandeleffect waarneembaar is.2 “Eveneens leverde ook deze studie een betere totale overleving, maar geen betere progressievrije overleving op.” Verder vertelde Mulders dat er inmiddels manieren zijn gevonden om vroegtijdig de respons op de behandeling te voorspellen. Zo lijkt een verhoogde immuunrespons tegen PSA 28 dagen na behandeling met PROSTVAC-VF gecorreleerd te zijn met een langere overleving.
Verder besprak Mulders ipilimumab, een antilichaam gericht tegen CTLA-4. Door aan te grijpen op CTLA-4 verhindert ipilimumab de demping van de immuunrespons tegen tumorcellen. In een recent onderzoek werd het middel gegeven aan gemetastaseerde CRPC-patiënten die progressief waren na een behandeling met docetaxel.3 Voorafgaand aan de randomisatie voor de behandeling met ipilimumab werden alle patiënten bestraald, vertelde Mulders. “Dit is een interessant concept, omdat dit één van de manieren is om de immuunrespons te versterken.” Maar hoewel de overlevingscurves in dit onderzoek wel enigszins uit elkaar liepen, was er geen significant verschil, vertelde Mulders. “Ipilimumab als monotherapie verlengt de overleving niet significant, maar er is wel een signaal voor antitumoractiviteit.”
Voor de nabije toekomst lijken combinatiebehandelingen van nieuwe immunotherapie met andere behandelingen, zoals hormoontherapie en zelfs chemotherapie, veelbelovend, meent Mulders. “Er is synergie. Zo laten muismodellen voordelen zien van het combineren met enzalutamide. Ik ben erg benieuwd naar de verdere onderzoeksresultaten hiermee.”
Immuunrespons nodig
Jens Bedke (Universitätsklinikum Tübingen, Duitsland) vertelde over nieuwe vormen van immunotherapie bij het niercelcarcinoom. Bedke stelde dat deze nieuwe middelen specifieker werken dan voorheen bij blaaskanker gebruikte immunotherapie, zoals cytokines. Zo zorgen de nieuwe vaccins of behandeling met dendritische celtherapie voor een activering van T-cellen, die vervolgens een specifieke antitumorrespons vertonen.
Het uit tumorgeassocieerde peptiden bestaande vaccin IMA901 leidt uiteindelijk ook tot geactiveerde T-cellen. Bedke vertelde dat een fase 1/2-studie onderzocht of het voorafgaand toedienen van een enkele dosis cyclofosfamide het effect van IMA901 verbeterde bij patiënten met gevorderd HLA-A2-positief niercelcarcinoom.4 Cyclofosfamide kan de immuunrespons versterken doordat dit de hoeveelheid regulatoire T-cellen vermindert. Dit onderzoek had drie belangrijke uitkomsten, stelde de Duitse uroloog. “Ten eerste werd geen verschil gezien in progressievrije overleving tussen de patiënten die wel of niet met cyclofosfamide werden behandeld, maar was er wel een betere overleving in de cyclofosfamidegroep. Verder laat de studie zien dat er een immuunrespons nodig is voor een effect van de behandeling. Zo was de overleving alleen beter bij patiënten met een immuunrespons tegen één van de tumorantigenen in het vaccin. Daarbij bleek dat de grootte van de immuunrespons gerelateerd was aan de duur van de overleving.” IMA901 wordt momenteel in een fase 3-studie onderzocht in combinatie met sunitinib, vertelde Bedke, waarvan bekend is dat dit eveneens de aantallen regulatoire T-cellen remt.
Een andere nieuwe behandeling is AGS-003, dendritische celtherapie met autologe dendritische cellen die worden blootgesteld aan tumor-RNA en worden gemodificeerd zodat zij de immuunrespons een extra stimulans geven. Bedke vertelde dat gevorderde nierkankerpatiënten behandeld met deze therapie in combinatie met sunitinib een mediane totale overleving hadden van 30,2 maanden in een fase 2-studie.5
Verder zijn ook bij het niercelcarcinoom de immuuncheckpointinhibitors onderzocht. Hierbij vallen verschillende zaken op wat betreft de respons op de behandeling, stelde Bedke. “Onder meer zien we dat de respons op de behandeling zeer duurzaam kan zijn. Verder kan het voorkomen dat er voordat er een afname is van de omvang van de laesies, er eerst een toename is. Ten derde blijkt dat er een aanhoudende respons kan zijn na het staken van de behandeling.” Combinaties van immuuncheckpointinhibitors met andere middelen, zoals TKI’s, zijn eveneens onderzocht, vertelde Bedke, maar gaan gepaard met aanzienlijk meer toxiciteit. Hij verwacht dat in de toekomst het combineren van verschillende vormen van immunotherapie mogelijk goede resultaten zal opleveren.
Hoge mutatieload blaaskanker
Thomas Powles (Barts Cancer Institute, Londen, Verenigd Koninkrijk) vertelde dat bij blaaskanker immunotherapie tot voor kort geen grote rol speelde bij de behandeling, in tegenstelling tot bijvoorbeeld bij het niercelcarcinoom. Toch laat de effectiviteit van BCG-blaasspoelingen zien dat het immuunsysteem wel een effect op blaaskanker kan hebben. Daarbij is inmiddels ook gebleken dat de mutatieload bij blaaskanker relatief hoog is, bijna net zo hoog als bij het melanoom, vertelde Powles. “Inmiddels is duidelijk geworden dat tumoren met een hogere mutatieload mogelijk beter reageren op immunotherapie. Er zijn dus goede redenen om aan te nemen dat immunotherapie effectief kan zijn bij blaaskanker.”
Powles besprak enkele immunotherapeutica voor blaaskanker die momenteel worden onderzocht. Een beloftevol middel is het anti-PDL1-antilichaam MPDL3280A. Een fase 1-studie met uitgebreid voorbehandelde patiënten leidde tot responspercentages van tussen de 11% bij een lage expressie van PD-L1 en 43% bij een hoge expressie, en een aantal complete remissies.6 Daarbij was sprake van een gunstig bijwerkingenprofiel, vertelde de medisch oncoloog. De eerste resultaten van een fase 2-studie met MPDL3208A worden nog dit jaar verwacht. “Bij de interpretatie hiervan is wel een probleem dat we nog niet goed weten hoe de resultaten wat betreft de respons correleren met de uiteindelijke overleving”, aldus Powles.
Referenties
1. Kantoff PW, et al. N Eng J Med 2010;363:411-22.
2. Kantoff PW, et al. J Clin Oncol 2010:28:1099-105.
3. Kwon ED, et al. Lancet Oncol 2014;15:700-12.
4. Walter S, et al. Nat Med 2012;18:1254-61.
5. Figlin RA, et al. ASCO GU 2015: oral presentation.
6. Powles T, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr 5011.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3