Door hun vrij zeldzame en heterogene karakter vormen huidlymfomen voor menig arts een uitdaging. Dermatoloog prof. dr. Rein Willemze is echter al dertig jaar gefascineerd door deze aandoeningen. Naar aanleiding van een overzichtspresentatie tijdens de recente International Conference on Malignant Lymphoma te Lugano, Zwitserland, vertelt Willemze onder andere over de meest in het oog springende ontwikkelingen van de afgelopen dertig jaar, over de biologische- en klinische eigenschappen van huidlymfomen en deelt hij zijn verwachtingen voor de toekomst.
De primaire cutane lymfomen vormen een heterogene groep non-hodgkinlymfomen die zich primair in de huid bevinden. Het betreft vrij zeldzame maligniteiten met een gecombineerde incidentie van één op 100.000. Ongeveer 75% van de huidlymfomen bestaat uit T-cellymfomen (CTCL) onderverdeeld in drie subgroepen: klassieke huidlymfomen zoals mycosis fungoides en het sézarysyndroom, CD30-positieve lymfoproliferatieve aandoeningen en een groep zeldzamere en meestal agressieve huidlymfomen. De kleinere groep cutane B-cellymfomen (CBCL) kent drie typen: het primair cutaan marginale-zonelymfoom, het primair cutaan follikelcentrumlymfoom en het primair cutaan grootcellig B-cellymfoom gelokaliseerd op het been. Het feit dat huidlymfomen met het oog zichtbaar zijn en zich op het grensvlak van de dermatologie en hematologie bevinden, maakt ze voor prof. dr. Rein Willemze, hoofd van de afdeling Huidziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), uiterst fascinerend. Willemze geldt dan ook als dé landelijk expert op het gebied van cutane lymfomen en heeft de meeste substantiële ontwikkelingen van dichtbij meegemaakt.
Ontwikkelingen
Volgens Willemze hebben de belangrijkste ontwikkelingen ten aanzien van de diagnostiek bij cutane lymfomen zich twintig, vijfentwintig jaar geleden voorgedaan. “Tot die tijd werden cutane lymfomen slechts geclassificeerd op basis van morfologie. Als men een huidbiopt naar de patholoog stuurde dan stelde deze aan de hand van de morfologie vast welk type lymfoom het betrof en werd daar vervolgens een therapie op afgestemd. Toen wij als dermatologen in het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw zelf deze classificaties gingen hanteren, kwamen wij erachter dat lymfomen die tot de huid beperkt waren een andere prognose hadden dan lymfomen die primair in een lymfeklier zaten. Dit was een compleet nieuwe bevinding waar tot op heden nog geen goede verklaring voor is, maar die wel een groot effect op de behandeling van voorkeur had. Waar de behandeling doorgaans bestond uit chemotherapie eventueel gevolgd door transplantatie, bleek bij een primair cutaan lymfoom chirurgie of radiotherapie vaak te volstaan. Daarnaast waren deze primaire huidlymfomen geassocieerd met een gunstige prognose”, aldus Willemze.
Een tweede belangrijke ontwikkeling was het correleren van de histologie met het klinische beeld. “Met name bij huidlymfomen is namelijk het ingewikkelde dat verschillende typen lymfomen met uiteenlopende prognoses soms histologisch gezien identiek kunnen zijn. Door een differentiële diagnose vervolgens met de klinische gegevens van de patiënt te combineren, kan men tot een definitieve diagnose komen.”
Translocaties ontbreken
Om een diagnose van de verschillende huidlymfomen te stellen, is de genetische moleculair diagnostiek van beperkt belang. Hoewel lymfomen sinds een jaar of tien kunnen worden gescreend voor een toenemend aantal translocaties is het opmerkelijke dat translocaties, die specifiek voorkomen in bepaalde typen nodale lymfomen, niet voorkomen in morfologisch identieke primair cutane lymfomen. In huidlymfomen worden weliswaar zeer veel genetische afwijkingen gevonden, maar deze zijn enorm heterogeen van aard. “Het gevolg is dat er tot op heden vrijwel geen specifieke translocaties voor huidlymfomen werden gekarakteriseerd. Vaak suggereert de detectie van een bepaalde translocatie dan ook dat men niet met een primair cutaan lymfoom te maken heeft, maar met een nodaal lymfoom met secundaire huidlokalisatie”, aldus Willemze.
Locatie
Naast het gegeven of een huidlymfoom een primair of secundair cutaan lymfoom is, heeft ook de locatie op de huid een groot effect op de agressiviteit en prognose. Zo hebben we in de jaren tachtig van de vorige eeuw al beschreven dat cutane lymfomen met het histologisch beeld van een diffuus grootcellig B-cellymfoom die zich op het been presenteren, een veel slechtere prognose hebben dan vergelijkbare lymfomen op de romp of op het hoofd. Recenter onderzoek liet zien dat de tumorcellen op beide locaties verschillende membraaneigenschappen en een ander genetisch profiel hebben.1Dit leidde ertoe dat primair cutane diffuus grootcellige B-cellymfomen op het been als een aparte entiteit in de huidige classificaties opgenomen zijn, terwijl de term primair cutaan follikelcentrumlymfoom gehandhaafd bleef voor de op het hoofd of op de romp gelokaliseerde lymfomen. Onderscheid is belangrijk, omdat de eerste groep, net als nodale diffuus grootcellig B-cellymfomen, bij voorkeur met systemische chemotherapie (R-CHOP) behandeld moet worden, terwijl bij de tweede groep radiotherapie de voorkeur geniet. Verder is opvallend dat ook bij verschillende andere typen huidlymfomen locatie op het been geassocieerd is met een slechtere prognose.
Hoewel het door de specifieke locatie van huidlymfomen voor de diagnostiek en onderzoek veel gemakkelijker is om aan weefsel van deze lymfomen te komen dan bijvoorbeeld van lymfomen met een mediastinale lokalisatie, bestaan er van huidlymfomen maar weinig goede cellijnen. “Om de een of andere reden zijn huidlymfomen niet goed te kweken. Dit belemmerde dan ook altijd de ontwikkeling van representatieve in-vitromodellen. Zelfs de ontwikkeling van 3D- en diermodellen was tot op heden teleurstellend”, geeft Willemze toe.
Gecombineerde classificatie
Lange tijd hanteerden de dermatologen, pathologen en hematologen voor de huidlymfomen hun eigen classificatiesystemen. Hier kwam sinds 2005 verandering in. In dat jaar publiceerde de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) samen met de WHO één classificatie voor huidlymfomen (WHO-EORTC-classificatie).2 De verschillende typen cutane lymfomen in deze classificatie werden in 2008 nagenoeg ongewijzigd opgenomen in de nieuwe editie van de WHO-classificatie voor maligne lymfomen, die door zowel dermatologen, pathologen als hematologen wereldwijd gebruikt wordt.2 “Sinds die tijd worden primaire huidlymfomen die vroeger ten onrechte met chemotherapie werden behandeld in toenemende mate op de juiste manier met radiotherapie behandeld. Deze verschuiving in de behandelwijze heeft zonder meer een positief effect gehad op de kwaliteit van leven van de patiënt”, meent Willemze.
Verwachtingen en advies
’Toen de verschillende lymfomen eenmaal vrij goed gedefinieerd en geclassificeerd waren had ik het naïeve idee om met behulp van DNA-chips binnen vijf tot tien jaar tot een moleculaire classificatie te komen. Ondertussen zijn we een aantal biomarkers en vijftien jaar verder en weten we een stuk meer over cutane lymfomen, maar werken we in de kern nog op precies dezelfde manier. Wel verwacht ik dat, afhankelijk van het type huidlymfoom, in de toekomst genetische profielen een belangrijkere rol binnen de diagnostiek gaan spelen.” Ook verwacht Willemze dat geleidelijk aan targeted therapy een prominentere behandeloptie voor huidlymfomen zal worden. “Wegens het zeldzame en heterogene karakter van de cutane lymfomen is dat momenteel nog een uitdaging, maar de trend zit eraan te komen.”
Ten slotte adviseert Willemze aan artsen die met huidlymfomen te maken krijgen om contact op te nemen met het expertisecentrum in het LUMC of met de afdeling Dermatologie van één van de andere academische ziekenhuizen. “Dat klinkt een beetje flauw, maar daar zitten toch de mensen met de nodige kennis en ervaring. Daarnaast is multidisciplinaire samenwerking van groot belang voor het stellen van een adequate diagnose en voor het bepalen van de juiste behandeling. Binnen het LUMC worden de meeste patiënten dan ook besproken binnen een MDO bestaande uit dermatologen, hematologen en radiotherapeuten. Bovendien worden vrijwel alle huidlymfoompatiënten als extra kwaliteitscontrole besproken tijdens de driemaandelijkse besprekingen van de Nederlandse Werkgroep Cutane Lymfomen, waarin dermatologen en pathologen van alle academische centra participeren. Op die manier houden we elkaar scherp en doen de betrokkenen vaak weer nieuwe kennis op.”
Referenties
1. Hoefnagel JJ, et al. Blood 2005;105:3671-8.
2. Willemze R, et al. Blood 2005;105:3768-85.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5