Melanomen zijn tumoren met een groot aantal DNA-mutaties. Deze mutaties kunnen er voor zorgen dat oppervlakteantigenen aanwezig op de tumorcel door het immuunsysteem als lichaamsvreemd herkend worden. CD8+ killer-T-cellen blijken vaak in staat deze zogenoemde neoantigenen te herkennen. Tot voor kort was het echter onbekend of de tweede belangrijke subgroep van T-cellen, de CD4+ helper-T-cellen, ook reactief zijn tegen neoantigenen bij melanoom. Een recente studie, gepubliceerd in Nature Medicine, toont aan dat herkenning van tumorspecifieke mutaties door intratumorale CD4+ T-cellen regelmatig voorkomt bij melanoom. Deze ontdekking is van waarde voor de verdere ontwikkeling van immuuntherapie bij deze ziekte.
Adoptieve T-celtherapie is een vorm van immuuntherapie voor de behandeling van met name uitgezaaid melanoom. Bij deze therapie worden de T-cellen van de patiënt ingezet om de tumor te bestrijden. Klinische studies uitgevoerd met deze therapie laten een klinische respons zien bij ongeveer 50% van de patiënten.1,2
Een aantrekkelijke hypothese is dat de klinische activiteit van deze therapie samenhangt met het grote aantal DNA-mutaties dat aanwezig is bij melanoom.3 Deze mutaties worden grotendeels veroorzaakt door UV-straling.4 Als gevolg van deze mutaties worden er eiwitfragmenten op de tumorcel gepresenteerd die van nature niet aanwezig zijn in het lichaam en deze kunnen mogelijk herkend worden door de T-cellen van de patiënt.
Herkenning van de gevolgen van DNA-mutaties als een veel voorkomend proces bij melanoom is tot nu toe echter alleen aangetoond voor één subset van T-cellen, de CD8+ T-cellen, die in staat zijn tumorcellen direct te doden.5,6 Over de rol van CD4+ T-cellen, de T-celsubset die immuunresponsen ondersteunt, was weinig bekend. Dit mede vanwege het feit dat tot voor kort geen technologie beschikbaar was om immuunherkenning van neoantigenen door CD4+ T-cellen efficiënt te bestuderen.
Nieuwe technologie
De recent gepubliceerde studie in Nature Medicine beschrijft een nieuwe technologie om te bepalen of intratumorale CD4+ T-cellen neoantigenen in melanoompatiënten herkennen.7 Hiervoor werden tumoren van vijf patiënten eerst onderzocht op de aanwezigheid van tumorspecifieke mutaties. Patiëntspecifieke eiwitstrengen waarin de mutaties aanwezig waren, werden vervolgens op autologe, geïmmortaliseerde B-cellen geladen. Vervolgens werden intratumorale CD4+ T-cellen gekweekt met deze beladen B-cellen. Herkenning van neoantigenen door de CD4+ T-cellen werd daarna bepaald door te kijken naar de productie van interferon-gamma (IFN-ɣ).
Bij vier van de vijf onderzochte patiënten werd CD4+ T-celreactiviteit aangetoond tegen de in de tumor aanwezige mutaties. Bij twee patiënten die adoptieve T-celtherapie ondergingen, werden deze neoantigeen specifieke CD4+ T-celresponsen ook gevonden en deze T-celreactiviteit kon tot maanden na behandeling worden gevolgd in het bloed van de patiënten. Daarnaast werd voor één patiënt aangetoond dat de CD4+ T-cellen direct kunnen reageren op de tumorcellen. Interessant genoeg werd er bij de patiënt met het kleinste aantal DNA-mutaties in de tumor geen reactieve CD4+ T-celrespons tegen neoantigenen gevonden.
Specifieke stimulatie
Deze resultaten tonen aan dat bij humaan melanoom de DNA-mutaties die aan de ene kant de oorzaak zijn van maligne transformatie tevens kunnen leiden tot herkenning van de tumor door de CD4+ T-cellen van het immuunsysteem. Tevens leidt deze studie tot de voorspelling dat ook bij andere maligniteiten die gekarakteriseerd worden door grote hoeveelheden mutaties, zoals longkanker en darmkanker,7 CD4+ T-celherkenning op zou kunnen treden. Deze resultaten pleiten daarmee voor de ontwikkeling van nieuwe vormen van immuuntherapie waarmee de immuunrespons tegen gemuteerde eiwitfragmenten aanwezig op de tumor specifiek gestimuleerd kan worden.
Referenties
1. Rosenberg SA, et al Clin Cancer Res 2011;17:4550-7.
2. Besser MJ, et al Clin Cancer Res 2013;19:4792-800.
3. Heemskerk B, et al. EMBO J 2013;32:194-203.
4. Alexandrov LB, et al. Nature 2013;500:415-21.
5. Van Rooij N, et al. J Clin Oncol 2013;32:e439-42.
6. Robbins PF, et al. Nat Med 2013;19:747-52.
7. Linnemann C, et al. Nat Med 2014;21:81-5.
L. Bies, research assistent
Drs. M.M. van Buuren, promovenda
Prof. dr. T.N.M. Schumacher, groepsleider
Antoni van Leeuwenhoek
Amsterdam
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1