Eerstelijnsbehandeling met bevacizumab plus chemotherapie, bestaande uit FOLFOX dan wel FOLFIRI, of met cetuximab plus chemotherapie resulteert in een vergelijkbare totale en progressievrije overleving bij patiënten met wild-type KRAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Patiënten en artsen kunnen dus kiezen uit verschillende, even doeltreffende behandelingen, stelde dr. Alan P. Venook (San Francisco, Verenigde Staten) tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de ASCO.
De standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom (mCRC) bestaat uit chemotherapie in combinatie met het VEGF-blokkerend antilichaam bevacizumab (chemo+bev). In de eerste lijn zijn ook gunstige resultaten beschreven van de toevoeging van een antilichaam tegen EGFR (cetuximab of panitumumab) aan chemotherapie. Om te bepalen welke eerstelijnsbehandeling in combinatie met een targeted middel het meest optimaal is voor mCRC, werd de Amerikaanse fase 3-studie CALGB/SWOG 80405 ontworpen.1 Voor deze studie werden patiënten met wild-type KRAS (codons 12 en 13) mCRC 1:1 gerandomiseerd voor bevacizumab (5 mg/kg elke twee weken) plus chemotherapie (FOLFOX of FOLFIRI, deze keuze was aan de behandelend arts) of voor cetuximab (eenmalig 400 mg/m2, vervolgens wekelijks 250 mg/m2) plus chemotherapie. De behandeling werd voortgezet tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit, curatieve chirurgie of overlijden. ‘Behandelingsvakanties’ van vier weken werden toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was totale overleving (OS), secundaire eindpunten waren onder ander progressievrije overleving (PFS) en responspercentages.
Vergelijkbare overleving
Tussen november 2005 en maart 2012 werd een totaal van 1.140 wild-type KRAS mCRC-patiënten (gemiddelde leeftijd 59 jaar; 61% man) gerandomiseerd. Ongeveer 75% van de patiënten werd behandeld met FOLFOX als chemotherapie. Op het moment van analyse was de mediane follow-up 24 maanden. Ten aanzien van de OS werd geen significant verschil tussen de twee armen gevonden (29,9 maanden mediane OS voor chemo+cet versus 29,0 maanden voor chemo+bev; HR 0,925; 95% BI 0,78-1,09; p=0,34). Ongeveer 10% van de patiënten in beide armen leefde langer dan vijf jaar. Venook noemde de mediane OS van ten minste 29 maanden en de langetermijnoverleving van 10% “twee nieuwe mijlpalen voor de behandeling van mCRC”. Naast een vergelijkbare OS was ook de PFS in beide armen vrijwel identiek (10,4 maanden mediane PFS voor chemo+cet versus 10,8 maanden voor chemo+bev; HR 1,04; 95% BI 0,91-1,17; p=0,55). De toxiciteitsprofielen en aantallen sterfgevallen waren vergelijkbaar met die van eerdere studies.
“De uitkomsten van deze studie zijn het resultaat van effectieve samenwerking in een omvangrijk en heterogeen klinisch netwerk, wat suggereert dat de resultaten van toepassing zijn op een verscheidenheid aan klinische centra”, concludeerde Venook. Hij verwacht dat de toekomstige gedetailleerde analyses van geselecteerde subgroepen van patiënten, bijvoorbeeld de langetermijnoverlevenden, belangrijke informatie over mogelijke biomarkers kan opleveren.
Referentie
1. Venook AP, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr LBA3.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Commentaar dr. M. Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De resultaten van de Amerikaanse fase 3-studie CALGB/SWOG 80405 zijn verassend ten aanzien van het eindpunt van OS, omdat deze de eerdere resultaten van een vergelijkbare studie, de FIRE-3, niet bevestigen. Deze Duits-Oostenrijkse gerandomiseerde fase 3-studie vergeleek bij mCRC-patiënten een behandeling met FOLFIRI plus bevacizumab met FOLFIRI plus cetuximab.1Net als de CALGB-studie was de PFS bij de FIRE-3-studie niet verschillend tussen beide behandelarmen, ook was er in de FIRE-3-studie geen verschil in het primaire eindpunt responsepercentage. De FIRE-3-studie toonde echter wel een winst in mediane OS voor behandeling met FOLFIRI+cetuximab, hetgeen op grond van de uitkomsten voor responsepercentage en PFS onverwacht was, en waarvoor tot op heden geen goede verklaring is gevonden.
De winst in mediane OS in de FIRE-3-studie wordt dus niet bevestigd door de uitkomst van de Amerikaanse CALGB-studie. De behandelingsschema’s ten aanzien van bevacizumab en cetuximab waren identiek in beide studies. Daarnaast includeerden beide studies slechts patiënten met KRAS (exon 2) wild-type tumoren in hun analyse. Het is wel belangrijk te vermelden dat de CALGB-resultaten nog niet compleet en definitief zijn, er ontbreken nog veel gegevens ten aanzien van responspercentages, vervolgbehandelingen, et cetera. Deze zijn essentieel om de resultaten van de studie goed te kunnen interpreteren. Ten aanzien van de 10% lange overlevers is belangrijk te vermelden dat in de CALGB-studie patiënten met resectabele ziekte geïncludeerd mochten worden, en dit is een groep met een gunstigere prognose die in de meeste fase 3-studies voor mCRC-patiënten worden uitgesloten.
Vooralsnog is het onduidelijk waardoor het verschil in uitkomst op OS tussen CALGB en FIRE-3 verklaard kan worden. Relevante verschillen tussen beide studies zijn het veel grotere aantal patiënten in de CALGB-studie (1.140 versus 592 in FIRE-3) waardoor de resultaten van de CALGB-studie mogelijk betrouwbaarder zijn. Daarnaast is er een verschillend gebruik van chemotherapie (75% FOLFOX in de CALGB versus FOLFIRI in FIRE-3), hoewel eerdere studies geen duidelijke voorkeur voor een chemotherapieschema hebben laten zien voor een combinatie met een targeted geneesmiddel. Van mogelijk belang is het feit dat in de CALGB-studie slechts 30% van de patiënten stopte met de studiebehandeling om redenen van ziekteprogressie en hierover zullen nog meer gegevens volgen.
Ten slotte bestaat er een (kleine) kans dat er verschillen waren in de genetische make-up van beide studiepopulaties. Zo bleek uit een eerdere analyse van FIRE-3 dat mutaties van de codons 12 of 13 van KRAS-exon 2, voorkomend in ongeveer 90% van de CRC-patiënten, een significante impact hebben op de klinische uitkomst van de behandeling met cetuximab.2 Weliswaar includeerden de huidige analyses van FIRE-3 en CALGB slechts tumoren met KRAS-exon 2, codon 12 en 13 wild-type tumoren in hun analyse, maar kunnen er nog steeds verschillen bestaan in de kwantiteit of kwaliteit van mutaties in andere KRAS-exonen (10-20% van de mutaties), dan wel in de genetische status of expressie van andere genen. Zo werd er bijvoorbeeld recentelijk een voorspellende waarde van genetische polymorfismen in de genen TCF7L2 en AXIN2 op de klinische uitkomst van FOLFIRI plus bevacizumab gerapporteerd.3
Mogelijk verschaft de vergelijkbare fase 3 ML25686-studie duidelijkheid met betrekking tot de meest optimale eerstelijnsbehandeling voor KRAS wild-type mCRC. Deze studie vergelijkt de uitkomst van FOLFOX plus bevacizumab voor gemuteerd-KRAS mCRC (arm A) met FOLFOX plus bevacizumab (arm B) of FOLFOX met cetuximab (arm C) voor wild-type KRAS mCRC. De verwachting is dat deze studie in mei 2015 wordt afgerond.
Ten slotte zal de CAIRO5-studie van de DCCG, die in juni 2014 van start gaat, meer gegevens opleveren over de vergelijking tussen bevacizumab en anti-EGFR-therapie. In deze studie worden patiënten met niet-resectabele metastasen die beperkt zijn tot de lever indien RAS-mutant gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab, en indien RAS-wildtype tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab versus FOLFOX of FOLFIRI plus panitumumab.
Referenties
1. Heinemann V, et al. J Clin Oncol 2013;31 (suppl): abstr LBA3506.
2. Stintzing S, et al. Ann Oncol 2013;23:1693-9.
3. Ning Y, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr 3602.
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4