Eerstelijns endocriene therapie met fulvestrant of anastrozol resulteert in een vergelijkbare clinical benefit rate bij postmenopauzale vrouwen met gevorderde, hormoonreceptorpositieve borstkanker. Vergeleken met anastrozol resulteerde de behandeling met fulvestrant echter in een significant verbeterde totale overleving. Dat bleek uit een update van FIRST, waarvan dr. John Robertson (Nottingham, Verenigd Koninkrijk) de resultaten presenteerde tijdens het 2014 SABC Symposium in San Antonio.
Fulvestrant is een oestrogeenreceptorantagonist en heeft in tegenstelling tot tamoxifen geen oestrogene werking. Analyse van twee fase 3-studies liet eerder zien dat tweedelijns endocriene therapie met fulvestrant (eenmaal 250 mg per maand) of de aromataseremmer anastrozol resulteert in een gelijkwaardige tijd tot progressie (TTP) bij postmenopauzale vrouwen met gevorderd mammacarcinoom.1 Daarnaast bewees fulvestrant (250 mg) in de eerste lijn even effectief te zijn als tamoxifen.2 Bovendien wees de CONFIRM-studie uit dat verhoging van 250 mg fulvestrant naar 500 mg als tweedelijns endocriene therapie geassocieerd is met een verbeterde progressievrije (PFS) en totale overleving (OS).3
Gebaseerd op deze resultaten evalueerde de gerandomiseerde fase 2 Fulvestrant First-Line Study Comparing Endocrine Treatments (FIRST) de uitkomst van 500 mg fulvestrant versus anastrozol als eerstelijns endocriene therapie voor postmenopauzale vrouwen met gevorderde, hormoonreceptorpositieve borstkanker.4 Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de clinical benefit rate (CBR), gedefinieerd als het gecombineerde percentage van complete en partiële responsen en stabiele ziekten.
Langere overleving
Voor deze studie, uitgevoerd door Robertson en collegae, werden 205 patiënten 1:1 gerandomiseerd voor fulvestrant of anastrozol. Uit evaluatie van het primaire eindpunt bleek dat fulvestrant met een CBR van 73%, minimaal zo effectief was als anastrozol met een CBR van 67% (odds ratio 1,30; 95% BI 0,72-2,38; p=0,386). Bovendien verlengde fulvestrant de mediane TTP van 13,1 maanden na anastrozol tot 23,4 maanden (HR 0,66; 95% BI 0,47-0,92; p=0,01).
Analyse van de OS, die in een later stadium van de studie als eindpunt werd geamendeerd, liet zien dat fulvestrant ten opzichte van anastrozol de mediane OS significant verlengde: van 48,4 naar 54,1 maanden (HR 0,70; 95% BI 0,50-0,98; p=0,041).5 Deze bevinding bleek ook stand te houden in analyses van vooraf gedefinieerde subgroepen, zoals die gebaseerd op leeftijd, hormoonreceptorstatus en voorafgaande therapie.
Bekende toxiciteit
Met betrekking tot de bijwerkingen van fulvestrant leverde deze verlengde follow-up van de FIRST-studie geen nieuwe resultaten op. Van de patiënten behandeld met fulvestrant ontwikkelde 24% een SAE. In de anastrozolarm was dit 22%. Drie patiënten uit de fulvestrantarm en vijf patiënten uit de anastrozolarm overleden aan de gevolgen van een SAE.
“Ik ken geen andere endocriene therapie die in zowel de eerste als tweede lijn resulteert in een significant langere TTP en overleving. Ik denk dat dit een nieuwe en spannende bevinding is voor de endocriene behandeling van gevorderde borstkanker”, concludeerde Robertson.
Referenties
1. Robertson JF, et al. Cancer 2003;98:229-38.
2. Howell A, et al. J Clin Oncol 2004;22:1605-13.
3. Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010;28:4594-600.
4. Robertson JF, et al. J Clin Oncol 2009;27:4530-5.
5. Robertson JF, et al. SABC Symposium 2014: abstr S6-04.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. C.H. Smorenburg, medisch oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
In deze update van FIRST toont Robertson opmerkelijk goede resultaten voor fulvestrant als eerstelijns hormonale therapie bij postmenopauzale vrouwen met een gemetastaseerd hormoonreceptorpositief mammacarcinoom. Dit maakt nieuwsgierig naar de uitkomsten van de recent gesloten FALCON (Fulvestrant and AnastrozoLe COmpared in hormonal therapy Naïve advanced breast cancer)-studie, een fase 3-studie bij 450 postmenopauzale patiënten die niet zijn voorbehandeld met hormonale therapie. Het primaire eindpunt van de FALCON-studie is de vergelijking van de progressievrije overleving (PFS) van patiënten behandeld met fulvestrant met de PFS van patiënten behandeld met anastrazol. We zullen echter beslist de uitkomsten van deze fase 3-studie moeten afwachten alvorens we het concept van FIRST kunnen gaan toepassen in de dagelijkse praktijk.
FIRST is immers als fase 2-studie met als primair eindpunt clinical benefit rate (CBR) niet ontworpen of gepowered om een verschil in totale overleving (OS) aan te tonen. Een onafhankelijke review van tijd tot progressie (TTP) na 6 maanden was niet gepland en is pas later bij slechts een deel van de patiënten alsnog uitgevoerd.1 Het eindpunt van OS is vervolgens na een amendement in 2011 toegevoegd aan het protocol. Een totaal van 35 patiënten (17%) is mede hierdoor niet meegenomen in de OS follow-up.
De gerapporteerde mediane OS van 54,1 maanden (4,5 jaar!) in de fulvestrantgroep is onwaarschijnlijk lang in vergelijking met andere studies bij gemetastaseerd mammacarcinoom. Van belang is zich hierbij te realiseren dat de patiënten in de FIRST een gunstig geselecteerde groep van postmenopauzale patiënten omvat: 18% had alleen lokaal gemetastaseerde ziekte, 9% had alleen botmetastasen, 52% had viscerale metastasen, 75% heeft tevoren geen enkele hormonale therapie gehad, en slechts 26% heeft adjuvante chemotherapie ontvangen.
Er lijkt daarnaast een disbalans te zijn in de vervolgbehandelingen: palliatieve chemotherapie werd bij 39% in de fulvestrant- en bij slechts 19% in de anastrazolgroep gegeven, verdere palliatieve hormonale therapie werd bij 53% in de fulvestrant- en bij 73% in de anastrazolgroep gegeven.
Concluderend moeten we de resultaten van de fase 3 FALCON-studie afwachten en is er nog geen plaats voor standaard upfront fulvestrant in de gemetastaseerde setting.
Referentie
1. Robertson JF, et al. J Clin Oncol 2009;27:4530-5.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1