De komende jaren wordt er flink geïnvesteerd in de verdere ontwikkeling van de organoïdentechnologie, een nieuwe manier om tumorweefsel te kweken. Prof dr. Hans Bos, hoogleraar Moleculair kankeronderzoek bij het UMC Utrecht en mede-penvoerder van Cancer GenomiCs.nl, vertelt over de financiering van dit (en andere) grote onderzoeksproject(en).
De Volkskrant typeerde hem begin dit jaar als ‘het oliemannetje van de Nederlandse kankerresearch’ en riep hem uit tot koploper in Nederland wat betreft het binnenhalen van subsidiegeld voor onderzoek. Volgens de inventarisatie die de krant had uitgevoerd, haalde Bos in de afgelopen tien jaar ruim 31 miljoen euro op voor onderzoek. Onder andere uit het Zwaartekrachtprogramma van NWO en de ‘Sta op tegen kanker’- campagne van KWF Kankerbestrijding. “Tsja, dat Volkskrantlijstje”, reageert Bos enigszins gelaten. “Ik vind het eigenlijk maar een irritant lijstje, want het zegt niet veel. Ze hebben gekeken wie de projecten hebben aangevraagd. Dat zegt vaak niets over wie het onderzoek daadwerkelijk uitvoert. Zo staan er namen hoog op de lijst die nauwelijks een laboratorium van binnen hebben gezien. Kortom, leuk zo’n lijstje maar wat zegt het eigenlijk? Het geld dat achter mijn naam staat, gaat echt niet voor het grootste deel naar mijn ‘eigen’ onderzoekslijn, het Ras-gen. Was het maar waar. Wel past deze onderzoekslijn goed in de doelstellingen van veel grote consortia.”
Zwaartekracht
Consortia, het woord is gevallen. Hiermee kaart Bos het ‘geheim’ aan van zijn koppositie in het Volkskrantlijstje. “Al sinds eind jaren negentig van de vorige eeuw ben ik betrokken bij grote onderzoeksconsortia. Zoals het Centre for Biomedical Genetics dat in 1998 voortkwam uit de toenmalige Dieptestrategie van het ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen. In dat consortium werkten vijftien onderzoeksgroepen uit Amsterdam, Rotterdam, Leiden en Utrecht samen. Iedereen daarvan droeg op zijn eigen manier bij aan het vergroten van het begrip hoe levende cellen, zowel gezonde als kankercellen, werken. Daarnaast was ik betrokken bij een samenwerking van onderzoeksgroepen in het Cancer Genomics Centre, een consortium dat voortkwam uit het Nederlands Genomics Initiatief. In 2012 kreeg een nieuw consortium, bestaande uit 26 onderzoeksgroepen, een NWO Zwaartekracht-subsidie waardoor het Cancer Genomics Centre, nu onder de naam Cancer GenomiCs.nl, een mooie opvolger kon worden van het Centre for Biomedical Genetics dat net was beëindigd. En als je dan penvoerder bent van al die consortia en ze schrijven in zo’n lijstje de miljoenen achter jouw naam op, dan ben je snel koploper of veelverdiener. Overigens bedraagt de Zwaartekracht-subsidie 30,7 miljoen voor tien jaar. Dat lijkt veel, maar met 26 onderzoeksgroepen is dat nog geen ton per jaar. Kun je net één postdoc voor aanstellen.”
Organoïden kweken
Hoe het ook zij, de vele onderzoekslijnen waar Bos – al dan niet zijdelings – bij is betrokken, zitten er voorlopig financieel goed bij. Wat gaat er met dat geld precies gebeuren? Bos: “Cancer GenomiCs.nl heeft als missie innovatief fundamenteel onderzoek te stimuleren naar de manier waarop genen – en mutaties daarin – verantwoordelijk zijn voor het gedrag van tumoren en de reactie van tumoren op medicijnen. En om op basis van die kennis vervolgens klinische toepassingen te ontwikkelen. Een zeer belangrijk onderdeel van die innovatie is het ontwikkelen van nieuwe technologieën om de tumorcel te bestuderen. Wat dat laatste betreft gaat de aandacht momenteel in grote mate uit naar het verder ontwikkelen van de organoïdentechnologie. Het onderzoek van consortiumcollega Hans Clevers in het Hubrecht laboratorium heeft de afgelopen jaren een nieuwe manier opgeleverd om tumorweefsel te kweken. Het is nu mogelijk op basis van tumorstamcellen tumoren in kweek te brengen die in zeer hoge mate overeenkomsten vertonen met de tumor in vivo. Voor diverse organen is het inmiddels mogelijk dergelijke organoïden te kweken: darm, pancreas, borst, long. Wat we nu willen is een biobank maken van organoïden voor diverse organen. Van ieder orgaan willen we een stuk of 80 verschillende organoïden kweken, zowel vanuit gezonde cellen als vanuit diverse tumoren. Analyses van de verschillen tussen de diverse organoïden van één bepaald weefsel op het gebied van DNA, RNA, eiwitexpressie, enzovoort, kunnen ons meer inzicht geven over de factoren die het gedrag van de cellen bepalen. We kunnen nagaan voor welke medicijnen de verschillende organoïden wel of niet gevoelig zijn. Uiteindelijk moet die kennis ertoe leiden dat we bij een individuele patiënt op grond van een organoïde die gekweekt is uit diens tumor, vooraf kunnen voorspellen welke behandeling de meeste kans van slagen heeft. Momenteel gaat een deel van de onderzoekssubsidies naar het verder ontwikkelen van deze organoïdentechniek. Dat is enerzijds onderzoek om van meer tumorsoorten organoïden te kunnen kweken, maar ook het opzetten van een infrastructuur om deze technologie straks klinisch te kunnen toepassen.”
Ras-remmer gezocht
Daarnaast gaan de onderzoeksgroepen binnen Cancer GenomiCs.nl verder met al langer lopende thema’s als de rol van epigenetische veranderingen bij het ontstaan van resistentie van tumoren tegen medicijnen, het zoeken naar de ideale combinaties van medicijnen per patiënt, het verder ontrafelen van de biochemische signaleringsroutes in (tumor)cellen en hun rol bij het ontstaan en verspreiden van kanker, enzovoort. Bos: “Daarbij is ook enige ruimte voor mijn ‘eigen’ onderzoekslijn, het verder ontrafelen van de rol van mutaties in het Ras-gen bij kanker. Al een jaar of dertig geleden heb ik kunnen aantonen dat veel tumoren een gemuteerd Ras-gen dragen. Tot voor kort had die wetenschap weinig betekenis voor de kliniek. We konden er simpelweg niets mee. Sinds kort weten we dat de aanwezigheid van een gemuteerd Ras-gen de werking frustreert van veel zogeheten doelgerichte medicijnen, moleculen die specifiek aangrijpen op BRAF, MEK of andere schakels in de intracellulaire signaalroutes. Gebruikmakend van de organoïdentechnologie zoeken we nu naar moleculen die het negatieve effect van de Ras-mutatie op deze doelgerichte therapie tegengaan. Tumoren met een Ras-mutatie zou je dan beter kunnen behandelen met een combinatie van doelgerichte medicijnen, zoals consortiumcollega René Bernards recentelijk aantoonde. Wij kijken dan welke combinatie het effectiefst is en waarom.”
Drs. M. Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4