Disitamab vedotin plus toripalimab resulteerde in een mediane algehele overleving van 31,5 maanden in de eerste lijn bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met HER2-expressie. “Deze fase 3-studie laat voor de eerste keer superioriteit zien van een anti-HER2-antilichaam-geneesmiddelconjugaat plus een immuuncheckpointremmer in deze populatie”, aldus dr. Jun Guo (Beijing, China) tijdens het ESMO Congress 2025.
HER2-expressie komt vaak voor bij urotheelcarcinoom (UC), en monotherapie met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) gericht tegen HER2 is goedgekeurd in de post-chemotherapiesetting voor patiënten met HER2-positieve UC in zowel China (disitamab vedotin; DV) als in de Verenigde Staten (trastuzumab deruxtecan). In de Chinese fase 3-RC48-C016-studie werd een combinatie van DV met de immuuncheckpointremmer (ICI) toripalimab (T) vergeleken met chemotherapie in de eerste lijn bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd UC.1
DV + T versus chemotherapie
In deze studie werd iedere patiënt eerst centraal getest voor HER2-expressie en vervolgens gerandomiseerd tussen DV + T (n=243) of chemotherapie (maximaal zes kuren gemcitabine + cisplatine/carboplatine; n=241). DV + T werd gegeven tot aan progressie of ondraaglijke toxiciteit. Ongeveer de helft van de patiënten had UC van de bovenste urinewegen, de helft had viscerale metastasen, drie kwart had een hoge HER2-expressie (IHC 2+ of 3+) en ongeveer de helft was positief voor PD-L1 (CPS ≥1).
Significant betere overleving
Behandeling met DV + T resulteerde in een significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS). “De HR was 0,36 met p<0,0001”, meldde Jun Guo. De mediane PFS was 13,1 maanden met DV + T versus 6,5 maanden in de chemotherapie-arm. Het PFS-voordeel was consistent in alle geanalyseerde subgroepen.
“DV + T reduceerde het risico op overlijden met 46% (HR 0,54; p<0,0001). De mediane algehele overleving (OS) was 31,5 maanden in de DV + T arm en 16,9 maanden in de chemotherapie-arm”, zei Guo. In alle subgroepen was een OS-voordeel van DV + T zichtbaar.
Het objectieve responspercentage met DV + T was 76,1%, waarvan 4,5% complete respons. In de chemotherapie-arm was dit respectievelijk 50,2% en 1,2%. Ook de mediane responsduur was langer in de DV + T arm: 14,6 maanden versus 5,6 maanden met chemotherapie.
Bijna twee derde van de patiënten in de chemotherapie-arm ontving een volgende behandeling. Ongeveer 40% koos voor een anti-HER2-therapie en 50% voor een ICI.
Potentieel nieuwe standaard
DV + T had een gunstiger veiligheidsprofiel dan chemotherapie. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen minder vaak voor met DV + T dan met chemotherapie (55,1% versus 86,9%). Verhoogde leverwaarden, hypesthesie en perifere neuropathie kwamen vaker voor in de DV + T arm.
“DV + T biedt een waardevolle nieuwe behandeloptie en vertegenwoordigt een potentieel nieuwe standaard voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met HER2-positief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd UC”, concludeerde Guo. De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Guo J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA7.
2. Zheng X, et al. N Engl J Med 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2511648.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Michiel van der Heijden, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het ESMO-congres heeft dit jaar goed laten zien hoeveel vooruitgang er is geboekt bij blaaskanker, onder meer met combinaties als enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab. Deze behandeling is in Nederland nog niet beschikbaar in de gemetastaseerde setting, waardoor we voorlopig aangewezen blijven op platinabevattende chemotherapie met gemcitabine, gevolgd door onderhoud met avelumab bij nog fitte patiënten zonder progressie. In dat kader werd een interessante studie gepresenteerd waarin een praktische vraag werd onderzocht: kunnen we bij gevorderd urotheelcarcinoom (UC) volstaan met drie in plaats van zes kuren platinabevattende chemotherapie voorafgaand aan avelumab?1 De primaire uitkomstmaat was de kwaliteit van leven, die beter bleek bij drie kuren dan bij zes. De algehele overleving, ook een primaire uitkomstmaat, was echter identiek in beide groepen. Bovendien konden meer patiënten na drie kuren doorgaan met de onderhoudsbehandeling met avelumab. Hoewel deze bevindingen praktijkveranderend kunnen zijn, moesten patiënten in de avelumab-registratiestudie minimaal vier kuren chemotherapie hebben gehad. Maar er lijkt dus geen reden te zijn om na die vier kuren nog door te gaan met chemotherapie. Het is in elk geval de moeite waard dit met patiënten te bespreken.
Tijdens het ESMO-congres zijn ook de resultaten van de KEYNOTE-905-studie gepresenteerd. Hierin is een perioperatieve behandeling met EV plus pembrolizumab onderzocht bij patiënten met spierinvasieve blaaskanker die niet in aanmerking kwamen voor platinabevattende chemotherapie.2 De studie startte als vergelijking tussen monotherapie met pembrolizumab en directe cystectomie, maar vanwege de veelbelovende resultaten met EV plus pembrolizumab werd deze combinatie aan de studie toegevoegd en de monotherapie-arm gestopt. Het is jammer dat daardoor geen resultaten van pembrolizumab-monotherapie beschikbaar zijn, want nu wordt een heel krachtige combinatie vergeleken met alleen cystectomie. Toch waren de uitkomsten indrukwekkend: de pathologisch complete respons was 55% met EV plus pembrolizumab tegenover 8,6% met alleen cystectomie. Ook de eventvrije overleving (EFS) was duidelijk beter, met een HR van 0,4. De EFS in de controlearm was lager dan ik op voorhand zou hebben verwacht. Momenteel lopen er nog studies waarin EV plus pembrolizumab wordt vergeleken met cisplatinebevattende chemotherapie. De resultaten daarvan zullen helpen om een volledig beeld te krijgen en de plaats van deze combinatie in de Nederlandse praktijk beter te bepalen.
Daarnaast was er aandacht voor een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht op HER2-overexpressie, een relevant aangrijpingspunt bij blaaskanker. In een Chinese studie werd een eerstelijnsbehandeling met disitamab vedotin (DV) plus toripalimab vergeleken met chemotherapie bij gevorderd UC.3 De opzet en resultaten leken sterk op die van de EV-302-studie: DV plus toripalimab verbeterde de algehele overleving, met een indrukwekkende HR van 0,54. DV en toripalimab zijn in Europa echter niet beschikbaar en daarbij zien we de resultaten van dit soort studies ook graag bevestigd in een meer Westerse populatie. Een dergelijke studie loopt al, met pembrolizumab in plaats van toripalimab.
Tot slot is in de IMvigor011-studie gekeken naar adjuvante therapie met atezolizumab bij hoog-risico, spierinvasieve blaaskanker, met gebruik van circulerend tumor (ct)-DNA-bepalingen.4 Een eerdere adjuvante studie met atezolizumab, de IMvigor010, was negatief, al bleek toen in een exploratieve analyse dat ctDNA-positieve patiënten wel baat hadden bij atezolizumab.5 Die bevinding is nu prospectief onderzocht in de IMvigor011. ctDNA-positieve patiënten werden gerandomiseerd naar atezolizumab of placebo. De behandeling met atezolizumab verbeterde zowel de ziektevrije overleving als de OS. ctDNA-tests lijken daarmee veelbelovend in de adjuvante setting: ze kunnen helpen onnodige behandelingen te vermijden, wat zowel de patiënt als de zorgkosten ten goede komt. In de Verenigde Staten worden ctDNA-tests al breed toegepast, in Europa nog nauwelijks.
Referenties
1. Grande Pulido E, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA109.
2. Vulsteke C, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA2.
3. Guo J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA7.
4. Powles T, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA8.
5. Bellmunt J, et al. Lancet Oncol 2021;22:525-37.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. Michiel van der Heijden naast bovenstaande studies ook de ALBAN- en POTOMAC-studie naar de toevoeging van immunotherapie aan BCG bij hoog-risico, niet-spierinvasieve blaaskanker. Ook gaan zij kort in op de ontwikkelingen bij peniskanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts