Niet te hard van stapel lopen, maar rustig de resultaten van gerandomiseerde fase-3 studies afwachten alvorens richtlijnaanpassingen te overwegen. Vooralsnog bestaat daarvoor geen alternatief. Dat is het credo van internist-oncoloog prof. dr. Kees Punt, hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Tijdens het tweejaarlijkse congres van de European Society for Medical Oncology in Wenen ontvangt hij de prestigieuze Hamilton Fairley Award die wordt toegekend aan medisch oncologen die zich internationaal hebben onderscheiden door hun bijdrage aan kankeronderzoek. In zijn geval betreft dit vooral de door hem geïnitieerde reeks CAIRO-studies van de Dutch Colorectal Cancer Group. “Ik zie dit echt als een erkenning voor onderzoeker-geïnitieerde research in Nederland.”
“Voor de CAIRO-studies kregen we weliswaar ook financiering van de farmaceutische industrie, maar die heeft er verder geen invloed op gehad”, vertelt Punt met enige trots. “We hebben de industrie echter nodig om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen, maar daarnaast blijven er talloze onderzoeksvragen over die cruciaal zijn voor de behandelkwaliteit en kostenbeheersing. Dankzij het netwerk van de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) excelleren we in Nederland in de behandeling van colorectaal carcinoom. Ik heb laten zien dat het binnen zo’n netwerk mogelijk is om zelf klinische en translationele studies te ontwikkelen, de financiering ervan rond te krijgen, het benodigde aantal patiënten vlot te kunnen includeren, en de uiteindelijke resultaten gepubliceerd te krijgen in topbladen als The Lancet en The New England Journal of Medicine.”
Toch ziet hij dat onderzoeker-geïnitieerde projecten in toenemende mate onder druk komen te staan vanwege de groeiende complexiteit van regelgeving en de afnemende financiering. “Ik ben momenteel vanuit de DCCG nauw betrokken bij een initiatief om in samenwerking met de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG), de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) een faciliterend platform in te richten voor Nederlandse onderzoeksgroepen. Je moet dan denken aan de juridische aspecten van studies, verzekeringen, ondersteuning op het gebied van studieopzet, projectmanagement, monitoring en aan statistische analyse. We streven ernaar een startfinanciering te krijgen van KWF Kankerbestijding.”
Twee werelden
De eerste CAIRO-studie startte in 2004, toen Punt als hoogleraar in de Immuuntherapie van Kanker verbonden was aan het Radboudumc te Nijmegen. Hij werd er vervolgens afdelingshoofd en wetenschappelijk directeur van het Oncologisch Instituut. “Ik heb daar 22 jaar met plezier gewerkt, maar achtte vier jaar geleden de tijd rijp voor verandering. Ik had inmiddels twee verschillende aandachtsgebieden, namelijk melanoom, met de daarbij behorende immunotherapie, en maag-darmkanker. Het werd echter steeds lastiger alle ontwikkelingen op academisch niveau bij te benen. Illustratief is dat op ‘s werelds belangrijkste oncologiecongres, de ASCO, melanoomsessies meestal gelijktijdig plaatsvonden met colorectale sessies.”
Toch viel het afscheid van het melanoomonderzoek hem zwaar. “Wat betreft de dendritische celvaccinatie stond ik met collega’s als Carl Figdor, Gosse Adema en Jolanda de Vries in de frontlinie. Ook het onderzoek naar maag-darmkanker was in Nijmegen van een goed niveau, maar in het AMC gaat het, met name vanuit de afdelingen Heelkunde en MDL, om speerpuntresearch en is het ook kwantitatief van een andere orde. Omdat men dat ook vanuit de medisch oncologie verder wilde versterken, heeft men mij gevraagd hier hoogleraar en afdelingshoofd te worden.”
Geduld loont
De afkorting CAIRO staat voor capecitabine, irinotecan en oxaliplatine. De hype was destijds dat de resultaten met dit soort chemotherapeutica zouden verbeteren bij gecombineerde toediening. Punt vermoedde echter dat sequentiële toediening minstens zo effectief zou zijn, met als bonus minder toxiciteit. Dat bleek te kloppen. “In CAIRO hebben we in twee jaar 800 patiënten geïncludeerd, voor een klein land behoorlijk veel. Vanwege dit succes raadde men mij aan het acroniem CAIRO bij alle vervolgstudies te handhaven, ook al ging het vervolgens om andere antikankermiddelen.
CAIRO2 speelde in op de komst van de angiogeneseremmer bevacizumab en van cetuximab, een remmer van de receptor van de epidermale groeifactor. Bevacizumab was inmiddels al onderdeel van de standaardbehandeling, en er was een aantal positieve studies gepubliceerd voor cetuximab. Een Amerikaanse fase 2-studie suggereerde bovendien dat de combinatie bevacizumab/cetuximab superieur was aan alleen bevacizumab. Dat was mede op grond van positieve preklinische resultaten met deze combinatie voor een aantal artsen in het buitenland blijkbaar voldoende om deze combinatie voor te schrijven. Het kostte mij vervolgens anderhalf jaar onderhandelen om de farmaceutische industrie te bewegen hun middelen ter beschikking te stellen voor een RCT naar de combinatie capecitabine, oxaliplatine en bevacizumab met en zonder cetuximab. Tot ieders verrassing gaf de toevoeging van cetuximab een slechter resultaat, hetgeen illustreert dat een RCT toch echt de gouden standaard dient te zijn.”
Basis voor richtlijnen
Ook CAIRO3 betrof een praktijkprobleem. Bevacizumab was de eerste doelgerichte therapie met bewezen effectiviteit tegen uitgezaaide darmkanker – een Amerikaanse studie liet zien dat toevoeging van dit middel aan de chemotherapie een winst in mediane overleving opleverde van 4-5 maanden. Een vervolgstudie met een ander type chemotherapie was echter aanzienlijk minder positief en velen gebruikten dat als argument om het dure bevacizumab niet te hoeven toepassen. Punt “Het bleek echter dat veel patiënten in deze studie dit medicijn niet hadden gekregen volgens voorschrift, namelijk tot aan progressie of overlijden. Dat was voor mij reden CAIRO3 te ontwerpen: wat is nu eigenlijk de optimale duur van de combinatie capecitabine/bevacizumab? Kun je de behandeling tijdelijk staken, patiënten vervolgens in de gaten houden met CT-scans en de combinatie hervatten zodra sprake is van verslechtering? Niet dus, uiteindelijk bleek de onderhoudsbehandeling voor alle eindpunten positief. Alleen de totale overleving was net niet significant, maar daar was de studie ook niet op ontworpen en een mediane overlevingswinst van 3,5 maanden acht ik wel degelijk klinisch relevant. Ook bleek er geen sprake van een verslechtering van kwaliteit van leven.”
De resultaten zijn in april gepubliceerd in The Lancet en CAIRO3 wordt nu beschouwd als een sleutelstudie voor wat betreft het aantonen van de waarde van onderhoudstherapie bij colorectale kanker als basis voor internationale richtlijnen.
Deze CAIRO-studies hebben aldus Punt ook aanzienlijke spin-off gehad wat betreft translationeel onderzoek: “Van bijna alle patiënten is naast de klinische gegevens ook tumorweefsel en soms ook bloed verzameld. De eerste twee CAIRO-studies hebben inmiddels meer dan 80 publicaties en acht promoties opgeleverd, en het einde is nog niet in zicht.”
Chirurgische vragen
Inmiddels loopt er alweer een aantal nieuwe CAIRO-studies. “In CAIRO zagen we als één van de eersten dat patiënten met uitzaaiingen bij de eerste diagnose een veel betere overlevering hadden indien de primaire tumor was verwijderd. Zo’n tumorresectie vermindert aan de ene kant de kans op complicaties (bloeding, obstructie) van de primaire tumor tijdens systemische therapie, maar geeft aan de andere kant kans op morbiditeit of mortaliteit en noodgedwongen uitstel van systemische behandeling. De resultaten van onze retrospectieve analyse zijn vervolgens eveneens retrospectief door andere groepen bevestigd, maar kunnen beïnvloed zijn door bias. Een prospectieve studie moet daarom het antwoord geven op deze klinisch zeer relevante vraag. In CAIRO4 randomiseren internist-oncoloog dr. Miriam Koopman uit het UMC Utrecht en chirurg prof. dr. Hans de Wilt uit het Radboudumc patiënten met synchrone uitzaaiingen tussen wel of niet onmiddellijke verwijderen van de primaire tumor. Om tot het benodigde aantal van 460 patiënten te komen werkt men samen met Denemarken, en in Frankrijk en Duitsland zijn vergelijkbare studies gestart.”
De CAIRO5-studie richt zich op het middels systemische therapie resectabel maken van levermetastasen die primair niet in aanmerking komen voor chirurgie. “Resectie van levermetastasen biedt kans op genezing, ook na voorafgaande verkleining door systemische therapie als de metastasen primair niet-resectabel zijn. Maar alle studies hieromtrent bleken kleinschalig, niet eenduidig qua criteria voor resectabiliteit, en niet gerandomiseerd. We vergelijken nu de effecten van de meest veelbelovende schema’s met chemotherapeutica en doelgerichte middelen. Elke patiënt wordt vervolgens beoordeeld door een centraal panel van vijf leverchirurgen die beslissen of de patiënt al of niet wordt geopereerd kan worden. Er doen inmiddels 55 centra aan mee.”
Een zesde DCCG-studie ten slotte draagt, om verwarring te voorkomen, niet de naam CAIRO6, maar SALTO. Men vergelijkt bij patiënten met uitgezaaid colorectaalcarcinoom als eerste lijn capecitabine met het nieuwere orale fluoropyrimidine S1, dat mogelijk minder bijwerkingen heeft.
DCCG-app
Omdat toch het overzicht wat zoek dreigde te raken heeft één van Punt zijn promovendi, Joost Huiskens, recentelijk een app ontwikkeld die toegang geeft tot alle mogelijke informatie rond de DCCG-studies. Punt: “Men kan er zelfs patiënten mee randomiseren, we kunnen nieuwsflashes uitzenden en men kan via de app vragen stellen aan contactpersonen.”
De app is gratis te downloaden in de Google Play en de App Store.
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5