Bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom leidt behandeling met enzalutamide voorafgaand aan docetaxel tot een 30% betere overleving dan een behandeling met placebo. Daarbij vertraagt dit het optreden van progressie met meer dan 80%, blijkt uit de resultaten van de voortijdig gestopte PREVAIL-studie die werden gepresenteerd tijdens het 2014 Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco, Verenigde Staten.
PREVAIL is een fase 3-studie waarin de tweede generatie androgeenreceptorblokker enzalutamide werd vergeleken met placebo bij chemotherapienaïeve patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom.1 Afgelopen oktober liet een geplande interimanalyse een zodanig voordeel zien op de twee primaire eindpunten – overleving en via beeldvorming bepaalde progressievrije overleving – dat werd aanbevolen om de studie te stoppen. Tijdens het symposium in San Francisco, van 30 januari tot 1 februari, werden de onderzoeksresultaten bekendgemaakt door dr. Tomasz Beer (Orgeon Health and Science University, Portland, Verenigde Staten).
Deelnemers aan de PREVAIL-studie waren 1.717 asymptomatische of mild-symptomatische patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) die allen nog geen behandeling met chemotherapie hadden gehad. Wel waren zij eventueel eerder behandeld voor hun primaire tumor.
Beer deelde mee dat na een mediane follow-up van 20,2 maanden de behandeling met enzalutamide leidde tot een vertraging in het ontstaan van progressie bepaald via beeldvorming. In de placeboarm was de mediane progressievrije overleving 3,4 maanden, in de enzalutamidearm was deze nog niet bereikt. Dit resulteerde in een vermindering van het risico op progressie met 81% (HR 0,186; p<0,0001).
Verder was 28% van de enzalutamidegroep overleden ten opzichte van 35% in de placebogroep. De geschatte mediane overleving in de enzalutamidegroep is 32,4 maanden (95% BI 31,5 – nog niet bereikt) en 30,2 maanden in de placeboarm (95% BI 28 – nog niet bereikt). Behandeling met enzalutamide gaf daarmee een vermindering van het risico op overlijden van 30% (HR 0,70; p<0,0001).
Uitstel tweedelijnsbehandeling
Tevens bleek de behandeling de groei van de ziekte in weke delen te stoppen of te vertragen in 59% van de met enzalutamide behandelde patiënten, met 20% complete en 39% partiële responsen. In de placebogroep werd dit waargenomen bij 5% van de patiënten. Dit alles leidde ertoe dat bij de enzalutamidebehandelde patiënten de volgende lijn van behandeling gemiddeld zeventien maanden later ingezet werd (28 versus 10,8 maanden; HR 0,35; p<0,0001).
De behandeling met enzalutamide werd verder relatief goed verdragen, vertelde Beer tijdens een persconferentie waar de resultaten werden belicht. De onderzoeker benadrukte dat hierbij opgemerkt moet worden dat de observatieperiode in de groep behandeld met enzalutamide, ongeveer drie keer langer is dan de periode waarin de effecten van placebo zijn bepaald; een gevolg van de effectiviteit van behandeling met enzalutamide.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gezien bij 43% van de patiënten in de enzalutamide- en bij 37% van de patiënten in de placebogroep. Belangrijk is dat het percentage dat stopte met de behandeling als gevolg van bijwerkingen in beide groepen even hoog was (6%), aldus Beer. De meest voorkomende bijwerkingen – die voorkwamen bij meer dan 20% van de met enzalutamide behandelde patiënten en ten minste 2% vaker werden gezien in deze groep dan in de placebogroep – waren vermoeidheidsklachten (36%), rugpijn (27%), constipatie (22%) en gewrichtspijn (20%). De meerderheid van deze klachten waren graad 1- en 2-bijwerkingen, aldus Beer.
Indicatie
Op basis van de uitkomsten en het relatief gunstige bijwerkingenprofiel, concludeerde Beer dat enzalutamide toegevoegd aan androgeendeprivatietherapie een klinisch relevant voordeel oplevert voor mannen met progressie van gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Uitspraken over de werkzaamheid van enzalutamide ten opzichte van het andere medicijn dat in deze setting een optie is, abirateron, wilde hij niet doen vanwege de onmogelijkheid om resultaten uit verschillende studies te vergelijken.
Enzalutamide is momenteel geregistreerd voor de behandeling van mCRPC, maar de indicatie betreft patiënten die al een behandeling met chemotherapie hebben ondergaan. De PREVAIL-studie laat zien dat het medicijn ook effectief is bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben ontvangen, stelde moderator tijdens de persconferentie dr. Charles Ryan (University of California, Verenigde Staten). Hij benadrukte verder dat de gepresenteerde resultaten een interimanalyse betreffen op het moment dat de studie werd stopgezet. De uiteindelijke uitkomsten zullen daardoor waarschijnlijk nog iets veranderen ten opzichte van de nu beschikbare gegevens.
Referentie
1. Beer TM, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 4): abstr LBA1.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. A.J.M. van den Eertwegh, medisch oncoloog, VU medisch centrum, Amsterdam
Voor de behandeling van het castratieresistent prostaatcarcinoom komen gelukkig steeds meer therapeutische opties, zoals immunotherapie, hormonale behandeling, chemotherapie en behandeling met radioactieve isotopen.
Hormonale behandeling is nog steeds de behandeling met de grootste impact op de overleving. Enzalutamide is een orale remmer van de androgeenreceptorsignaaltransductie. Het blokkeert de binding van androgenen aan de androgeenreceptor, translocatie van deze receptor naar de kern en de binding aan DNA. Deze orale hormoontherapie heeft reeds zijn waarde bewezen bij patiënten voorbehandeld met docetaxel.
De PREVAIL-studie includeerde patiënten die geen tot weinig symptomen hadden en nog niet met docetaxel waren behandeld. In deze grote studie werden patiënten gerandomiseerd tussen enzalutamide en placebo. De radiografische tumor- (59%) en PSA-respons (78%) bij de met enzalutamide behandelde patiënten waren opvallend hoog en lijken samen te gaan met een belangrijke verbetering van de progressievrije overleving (HR 0,19; p <0,0001). De belangrijkste uitkomst is dat de behandeling met enzalutamide, ondanks alle vervolgtherapieën zoals docetaxel en abirateron, het risico op overlijden vermindert met 30% (HR 0,70; p <0,0001).
Omdat de follow-upduur nog relatief kort is en nog 72% van de enzalutamidebehandelde patiënten in leven is, is helaas nog geen betrouwbare uitspraak te doen wat de absolute overlevingswinst in maanden is. Omdat de studie gestopt is en patiënten uit de placebogroep nu ook behandeld kunnen worden met enzalutamide zal dit ook nooit meer aangetoond kunnen worden.
Wachtend op de uitgebreide publicatie, lijkt enzalutamide gezien bovenstaande resultaten en het goede bijwerkingsprofiel een aantrekkelijke optie voor nog niet met chemotherapie behandelde castratieresistente prostaatkankerpatiënten.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2