Hoge tumorgradering voorspelt een verhoogde kans op uitzaaiingen en een moeilijk behandelbaar fenotype, maar blijkbaar geldt dit niet voor alle situaties. Onderzoekers van een vanuit Leiden geleid consortium vonden namelijk dat endometriumcarcinomen met mutaties in het proofreadingdomein van DNA-polymerase-epsilon, en daaraan gekoppeld een buitengewoon hoge mutatiefrequentie, een uiterst gunstige prognose hebben.
Bij endometriumcarcinoom (EC) wordt de aanvullende postoperatieve behandeling, zoals radiotherapie, in hoge mate bepaald op geleide van het risicoprofiel bepaald door klassieke microscopische beoordeling, dus door kenmerken als ingroeidiepte en tumorgraad. Daarnaast is de EC-classificatie de laatste jaren aanzienlijk verfijnd dankzij moleculair genetische analyses: kenmerken als mutaties in de genen PIK3CA en TP53 en zogeheten microsatellietinstabiliteit (MSI), een defect in het DNA-herstelmechanisme waarbij gemakkelijk te detecteren herhalingen van kleine DNA-fragmenten ontstaan.
“Onze groep heeft nu de frequentie en impact van nog een ander type mutatie geanalyseerd, die in ongeveer 7% van de EC-tumoren blijkt voor te komen,” vertelt patholoog dr. Tjalling Bosse, als staflid werkzaam bij de afdeling Pathologie van het LUMC.1 “Het gaat om mutaties die leiden tot uitschakeling van het proofreadingdomein van het enzym DNA-polymerase-epsilon (POLE). Uitschakeling van één van de allelen van dit gen is blijkbaar al voldoende om te zorgen dat nieuw aangemaakt DNA slecht wordt gecontroleerd op spontane spelfouten, basesubstituties. De mutatiefrequentie van deze tumoren is nog aanzienlijk hoger dan bij MSI-positieve tumoren. Deze POLE-mutaties komen soms ook voor in de kiembaan en leiden dan vaak tot colorectaal carcinoom of EC. De verrassende en tegen onze intuïtie indruisende bevinding van ons onderzoek is dat patiënten met POLE-positieve EC-tumoren na tumorchirurgie nauwelijks recidieven ontwikkelen en vrijwel nooit metastasen blijken te hebben.”
PORTEC-studies
Het onderzoek is uitgevoerd in het kader van de vanuit Leiden georganiseerde grote gerandomiseerde PORTEC-studies naar de rol van postoperatieve radiotherapie bij de hoog-intermediair risicogroep van EC en naar de waarde van mutatieanalyses als markers ter voorkoming van over- of onderbehandeling, een initiatief van internist-oncoloog prof. dr. Carien Creutzberg. Bosse: “De datakwaliteit van deze klinische studies, met zo’n 800 patiënten, is buitengewoon hoog: patiënten zijn uniform behandeld, optimaal gemonitord en alles is op een gestandaardiseerde wijze geanalyseerd. Het gaat om materiaal dat landelijk is verzameld en centraal opgeslagen in onze biobank. Als aanvulling daarop is er ook nog weefselmateriaal van honderden patiënten uit Leuven, Zürich en Bazel in het onderzoek meegenomen. Daarnaast hebben onderzoekers uit Oxford een cruciale bijdrage geleverd in het vaststellen van de POLE-mutaties.”
Diverse verklaringen
Uit het onderzoek bleek dat de patiënten met de bewuste POLE-mutaties bij alle tumorgraderingen en onafhankelijk van andere bekende prognostische factoren een excellente prognose hadden: de kans op terugkeer van de ziekte was ongeveer een derde van die van andere EC’s, ondanks de sterke associatie met een hoge tumorgraad.
Bosse heeft verschillende verklaringen voor dit fenomeen. “In de eerste plaats kunnen tumorcellen zóveel mutaties oplopen dat ze op een gegeven moment niet meer behoorlijk kunnen delen. Zo’n error catastrophy wordt ook wel beschreven bij bacteriën en virussen. Onderzoek aan gistcellen met hetzelfde type mutatie in een vergelijkbaar polymerase heeft laten zien dat er inderdaad een drempel bestaat waarboven het aantal mutaties letaal gaat worden.”
Een tweede scenario, dat overigens het eerste zeker niet uitsluit, is dat deze cellen een hele sterke immuunrespons opwekken. “Door de grote hoeveelheid mutaties worden vermoedelijk talloze peptiden op het celoppervlak gepresenteerd waarop het immuunsysteem kan aangrijpen. Deze hypothese is voor wat betreft MSI al uitgebreid getest in colorectale tumoren en misschien dat voor POLE-mutaties de herkenning door het immuunsysteem nog efficiënter is. Verder is niet geheel uit te sluiten dat deze tumoren extra gevoelig zijn voor aanvullende radiotherapie, al denken we niet dat dit hier een grote rol speelde, aangezien in de PORTEC-1 studie ook in de groep patiënten met deze tumoren zonder aanvullende radiotherapie deze POLE-mutatie van prognostische betekenis was.”
Terug naar het lab
Dat laatste blijkt overigens wel een belangrijk item vanwege de vraag of men deze groep patiënten ondanks hun hogere tumorgraad eigenlijk nog wel moet behandelen met aanvullende radiotherapie. “De hoogste frequentie van POLE-mutaties zien we in graad 3-tumoren, juist de groep die men normaliter behandelt met uitwendige radiotherapie en waarbij ook chemotherapie wordt overwogen. Onze bevindingen zouden dus een opmerkelijke verandering kunnen betekenen van de huidige standaardbehandeling. Daarom worden nu alle hypothesen preklinisch getest in cellijnen en muismodellen.”
Referentie
1. Church DN, et al. J Natl Cancer Inst 2015;107:1-8.
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1