Prof. dr. Philip Kluin en zijn vrouw prof. dr. Hanneke Kluin-Nelemans maakten veertig jaar lang samen de boeiendste ontwikkelingen mee binnen de oncologie en hemato-oncologie. Hanneke Kluin als internist-hematoloog en Philip Kluin als patholoog. Op 17 april jl. hielden beide (ex)afdelingshoofden in Groningen hun afscheidsrede. Voor Oncologie Up-to-date laten zij een groot aantal memorabele momenten van de afgelopen vier decennia passeren en delen zij hun ideeën over de toekomst van de oncologie en hemato-oncologie.
Hanneke en Philip Kluin kennen elkaar al vanaf de middelbare school en trouwden in 1972. Daarnaast studeerden zij samen Geneeskunde in Utrecht. Vanaf die tijd ontwikkelden beiden een grote interesse voor de hematologie, hematopathologie en -oncologie, met name voor het maligne lymfoom. Deze interesse vormt één van de factoren die hen nu, veertig jaar later, nog steeds bindt. Hanneke Kluin, voormalig hoofd van de afdeling Hematologie van het UMC Groningen (UMCG): “Ik heb mijn hele opleiding tot internist in een perifeer ziekenhuis gevolgd. Dat kon toen nog. In eerste instantie was dat als internist in opleiding aan het St. Antonius Ziekenhuis, toen nog in Utrecht (later in Nieuwegein). Het vak Hematologie bestond toen nog niet eens als apart specialisme. Mijn twee opleiders hadden echter veel affiniteit voor hematologie en oncologie en gaven mij de mogelijkheid om met name patiënten met een hematologische aandoening te behandelen. Daarnaast had het St. Antonius Ziekenhuis een grote afdeling Longziekten met affiniteit voor immuundeficiënties en werd in mijn tweede of derde jaar immunoloog Pieter van Helden aangetrokken. Door deze bundeling van factoren liep het St. Antonius Ziekenhuis ten aanzien van de hematologische diagnostiek en immunologie landelijk voorop.”
Klinische immunologie
Tijdens haar opleiding aan het St. Antonius Ziekenhuis werkte Hanneke Kluin intensief samen met vooraanstaande immunologen, zoals Ben Zegers en Rudi Ballieux, en richtte zij een poli voor Klinische immunologie op. “Op grond van mijn kennis en expertise kreeg ik later van KWF Kankerbestrijding een fellowship om twee jaar lang de immunologie bij lymfomen te bestuderen. Dat was echt een fantastische tijd waarin ik de mogelijkheid kreeg om onder andere tien maanden als gast-specialist bij Bob Löwenberg in de Daniel den Hoed Kliniek te Rotterdam fundamenteel onderzoek te doen”, memoreert Hanneke Kluin. Daarnaast bekwaamde zij zich tijdens haar fellowship bij George Janossy in Londen in de flowcytometrie en in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam in fase 1- en 2-studies. Na haar fellowship vervolgde Hanneke Kluin haar carrière als staflid en promovenda bij de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
Kolonievormende assay
Tijdens haar onderzoek in Leiden besteedde Hanneke Kluin samen met haar promovendus Joop Jansen veel tijd aan het opzetten van kweektechnieken, onder andere voor haarcelleukemie. “Deze cellen kweekten we volgens een methode die ik bij Bob Löwenberg had geleerd. Vreemd genoeg vormden zich in de kweek in een mum van tijd enorme kolonies. Toen werd ik toch wel wat argwanend, met name omdat haarcelleukemiecellen langzaam delen. Verschillen controle-experimenten, zoals bestraling en time-lapsefotografie, lieten toen zien dat het geen kolonies waren maar celaggregaten. Het was vreselijk moeilijk om deze negatieve resultaten gepubliceerd te krijgen.”
Leiden
Ook Philip Kluin, voormalig hoofd van de afdeling Pathologie van het UMCG, raakte al snel geïntrigeerd door de cellen van het immuunsysteem. “Vanuit mijn opleiding in Utrecht liep ik in 1983 stage bij Sibrand Poppema, destijds hoofd van de afdeling Pathologie in Groningen, en dé man achter het hodgkinlymfoom. Poppema had vlak daarvoor, als een van de eerste Nederlanders, aan de Harvard Universiteit in Boston geleerd hoe je monoklonale antilichamen kunt maken. Ik vond het wel spannend om te zien hoe dat werkte, want er waren toen voor immunohistochemie alleen nog maar polyklonale antilichamen beschikbaar. In die tijd was een polyklonaal antilichaam tegen HLA-DR bijvoorbeeld de enige manier om B-cellen te herkennen. Tegen het einde van die stage kreeg Poppema een telefoontje van Philip Hoedemaeker, destijds hoofd van de afdeling Pathologie van het LUMC, met de vraag of hij nog iemand voor de hematopathologie in Leiden wist. Niet lang daarna begon ik in Leiden”, vertelt Philip Kluin. Hanneke Kluin arriveerde een paar maanden later.
Groningen
Bij het LUMC was Hanneke Kluin behalve staflid, consulent, chef de clinique en promovenda ook hoofd van het Centraal Klinisch Hematologisch Laboratorium. Met deze expertise in haar portefeuille werd Hanneke Kluin rond 2000 door Sibrand Poppema gevraagd om hoofd van de afdeling Hematologie van het UMCG te worden. Hanneke Kluin: “Omdat Poppema ook wel begreep dat het weinig zin zou hebben om alleen mij naar Groningen te halen, bood hij Philip in diezelfde tijd een positie als hoogleraar Hematopathologie aan. Dat was wel bijzonder.” Tussen 2002 en 2010 was Philip Kluin hoofd van de afdeling Pathologie.
Lymfoomclassificatie
Tijdens hun enerverende carrière maakten Hanneke en Philip Kluin vele hoogtepunten uit de hematologie, pathologie en immunologie mee. Voor Hanneke Kluin was de eerste op de biologie gebaseerde histologische classificatie van het lymfoom daar één van. “Toen ik begon in 1975 onderscheidde men vijf verschillende lymfomen: hodgkinlymfoom, reticulumcel- en lymfosarcoom, mycosis fungoides en mixed cell type. Dat was alles. Er bestond ook nog geen inzicht in T- en B-cellen of de ontwikkeling van de lymfeklier. Ook kregen vrijwel alle non-hodgkinlymfoompatiënten dezelfde behandeling. Daarom was iedereen zo opgewonden over die nieuwe lymfoomclassificaties. Er heerste een gevoel van ‘we gaan eindelijk dingen begrijpen’.” In diezelfde tijd maakte ook de hematopathologie grote progressie. Bijvoorbeeld ten aanzien van de classificatie van het mantelcellymfoom, waarover tot die tijd grote verwarring bestond. “Begin jaren negentig kwam daar met de ontdekking van de t(11;14)-translocatie in 99% van de mantelcellymfomen een geweldige ommekeer in.1,2 Door deze bevinding kwam het mantelcellymfoom ineens los te staan van het diffuus grootcellig B-cellymfoom en kon de ziekte veel effectiever worden behandeld”, vult Philip Kluin aan.
CD-workshops
Ook de eerste karakterisering van verschillende populaties leukocyten door middel van antilichamen zien Hanneke en Philip Kluin als een hoogtepunt. Hanneke Kluin: “Tijdens onze coschappen werd er voor het eerst over B- en T-cellen gesproken en kon je T-cellen alleen met een E-rozettentest herkennen. Pas later gebruikte men de monoklonale antilichamen OKT3 en Leu4 om T-cellen te detecteren. Vaak hadden antilichamen gericht tegen hetzelfde antigeen verschillende namen, wat heel verwarrend was. Om die reden werden vlak daarna de eerste International Workshop and Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens georganiseerd. Tijdens deze workshops werden voor het eerst criteria opgesteld voor de toelating van antilichamen tot de zogenoemde clusters of differentiation (CD’s).”
Momenteel ziet Philip Kluin de moleculaire pathologie, in het bijzonder de analyse van mutaties in signaaltransductieroutes, als een zeer enerverend onderzoeksgebied. “Deze mutaties hebben meestal vrij directe effecten en lenen zich uitstekend voor doelgerichte therapie. Ook hier in Groningen zijn we daar zeer actief mee bezig”, besluit Philip Kluin.
Referenties
1.Raffeld M, et al. Blood 1991;78:259-63.
2. De Boer CJ, et al. Cancer Res 1993;53:4148-52.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3