In haar proefschrift Cancer predisposition in children: genetics, phenotypes & screening laat voormalig arts-onderzoekster in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, dr. Saskia Hopman zien dat kankerpredispositie zich soms uit in minuscule afwijkingen in het gelaat. “Dat opende de weg naar het ontwikkelen van een screeningsinstrument gebaseerd op een checklist aangevuld met 2D en 3D foto’s”, verklaart zij. Hopman promoveerde 25 april jl. aan de Universiteit van Amsterdam.
“Het herkennen van een tumorpredispositiesyndroom bij kinderen is belangrijk, omdat de zorg van een kind dan kan worden aangepast”, legt Saskia Hopman, momenteel werkzaam als arts in opleiding tot klinisch geneticus in het UMC Utrecht, uit. “Kinderen die kanker krijgen in het kader van een syndroom kunnen dat een tweede keer krijgen. Dat betekent dat je die kinderen intensiever wilt controleren, maar soms ook de familieleden. Tevens kan met andere bij het syndroom horende kenmerken rekening worden gehouden, zoals een ontwikkelingsachterstand of immunologische problemen.”
De onderzoekster geeft aan dat een syndroom heel vaak niet wordt herkend. “Kinderarts/oncoloog Hans Merks en collega´s keken in een studie bij 1.073 kinderen met kanker of een kankerverleden hoe vaak tumorpredispositiesyndromen voorkwamen.1 Dat was bij ruim 7%. De helft daarvan was niet eerder opgemerkt, ondanks het feit dat die kinderen gezien waren door kinderoncologen, chirurgen en andere specialisten. Dat komt doordat de betreffende syndromen zeldzaam zijn en je ze niet zomaar herkent als je er niet specifiek naar zoekt. Bovendien gaat bij doodzieke kinderen de behandeling natuurlijk voor en heeft genetisch onderzoek een lagere prioriteit. De 7% is ook nog eens een onderschatting, aangezien het cohort voor 84% uit survivors bestond. Kinderen met een tumorpredispositiesyndroom die ten gevolge van een tumor waren overleden, waren ondervertegenwoordigd in de studie.”
Patronen
Volgens Hopman zouden eigenlijk alle kinderen met een tumor of leukemie door een klinisch geneticus beoordeeld moeten worden, maar die capaciteit is er niet altijd. Daarom investeerde zij in de ontwikkeling van een screeningsinstrument dat tijdsbesparend is voor de klinisch geneticus. De basis voor het screeningsinstrument vormde het feit dat bij een tumorpredispositiesyndroom een of meer genmutaties niet alleen tot een verhoogde kans op kanker leidt, maar ook tot een verandering in het fenotype.2 Hierdoor is bij kinderen met kanker een eventueel syndroom aan de hand van uiterlijke kenmerken op te sporen. Hopman: “Merks vergeleek in een cohortstudie de resultaten van een body surface examination bij de 1.073 eerder genoemde kinderen met 1.007 gezonde schoolkinderen. Op basis van statistiek definieerde hij vier patronen van uiterlijke kenmerken die vaker bij kinderen met kanker voorkwamen dan bij gezonde kinderen. De vier patronen representeren mogelijk vier niet eerder gedefinieerde tumorpredispositiesyndromen .”2
Genoomvariaties
Hopman nam het stokje van Merks over en zocht naar structurele genoomvariaties die de vier patronen van samen voorkomende uiterlijke kenmerken kunnen verklaren. Met behulp van karyotypering identificeerde zij een inversie in chromosoom 15 inv(15)(q25q26). SNP-array leverde copy number variations (CNV) op met betrokkenheid van het BCL9-gen (duplicatie), het PCM1-gen (duplicatie) en het TRA@-gen (deletie). “De genoomvariaties die we vonden, zijn niet één op één gekoppeld met de vier patronen. Waarschijnlijk gaat het om zogenoemde susceptibiliteitsloci. Deze maken een individu kwetsbaarder voor het ontwikkelen van kanker, maar zijn op zichzelf staand niet voldoende voor de ontwikkeling van tumoren”, aldus Hopman.
Uiterlijke kenmerken
De promovenda karakteriseerde ook de uiterlijke kenmerken van de vier patronen, waarbij de nadruk lag op het gelaat. “Het gelaat is vaak een hele goede lichaamsregio om te bestuderen, omdat het zo’n complex geheel is om te vormen”, licht zij deze keuze toe. “Embryologisch gezien zijn er heel veel structuren bij betrokken. Genetische variatie vertaalt zich dan ook vaak in het gezicht en dat maakt screenen van gelaatstrekken een sterk middel om syndroomkenmerken op te sporen.” Hoe goed het gelaat genetische variatie opspoort, werd duidelijk toen Hopman met 3D fotografie verschillen in het gelaat tussen Kaukasische rassen vond. “We zagen verschillen in gelaatstrekken tussen een groep Engelse controlepersonen en een groep Nederlandse controlepersonen. Aannemend dat genetische variatie leidt tot variatie in het gezicht, reflecteren die verschillen waarschijnlijk genetische diversiteit. Dat betekent dat je voor onderzoek een controlegroep met dezelfde etnische achtergrond nodig hebt.”
In het vervolgonderzoek vergeleek Hopman 3D gelaatsfoto’s van Nederlandse patiënten met die van Nederlandse gezonde kinderen. “Er waren geen specifieke gelaatskenmerken die eruit sprongen als zijnde voorspellend voor een tumorpredispositiesyndroom, maar wel gelaatskenmerken die we niet hadden herkend bij het lichamelijk onderzoek. Dat toont meteen de meerwaarde van 3D analyse aan. Vlakke jukbeenderen of de uitgesprokenheid van de regio boven de wenkbrauwen zijn parameters die met het blote oog lastig te scoren zijn in tegenstelling tot bijvoorbeeld oogafstand. Met 3D-analyse heb je gewoon keiharde, kwantitatieve maten, waar aan kan worden gerekend. Dat is een grote stap richting objectieve beoordeling.”
Screeningsinstrument
Hopman ontwikkelde een screeningsinstrument bestaande uit: een checklist, waarin naar bepaalde gegevens van het kind en de familie wordt gevraagd; 3D foto’s van het gezicht; 2D foto’s van gezicht, handen, voeten en het gehele lichaam.
“Een genetisch consulent kan de checklist invullen en deze samen met de foto’s naar de klinisch geneticus sturen”, licht Hopman toe. “De geneticus kan vervolgens van achter zijn computer zeggen: deze patiënt wil ik wel of niet zien voor een volledig consult, afhankelijk of hij een tumorpredispositiesyndroom vermoedt of niet. Een eerste beoordeling kost de klinisch geneticus daardoor slechts een kwartier, terwijl een regulier consult doorgaans een uur is. Winst is dat het verzamelen van de gegevens niet per se door een specialist hoeft te worden gedaan. Dat is goedkoper en je garandeert dat ieder kind met kanker een keer beoordeeld is. Althans daar willen we naartoe.”
Het instrument is vooralsnog niet voldoende gevalideerd. “Daarvoor was het initiële validatiecohort te klein”, legt Hopman uit. “Bovendien was de groep geselecteerd, want we wilden zeker weten dat er een paar patiënten tussen zaten met een bekend syndroom naast een aantal zonder syndroom. Inmiddels hebben we financiering aangevraagd voor een prospectieve studie, waarin we gedurende twee jaar alle kinderen in Nederland met een vorm van kanker willen screenen om te kijken of het screeningsinstrument betrouwbaar en toepasbaar is.”
Referenties
1. Merks JH, et al. Am J Med Genet 2005;134A:132-43.
2. Merks JH, et al. JAMA 2008;299:61-9.
Dr. M. van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4