Uit de gerandomiseerde fase 3 CheckMate 067-studie blijkt dat dubbele immuuncheckpointblokkade met ipilimumab plus nivolumab vergeleken met ipilimumab- of nivolumabmonotherapie de progressievrije overleving en het totaleresponspercentage bij onbehandeld gemetastaseerd melanoom significant verbetert. Wel is de combinatietherapie geassocieerd met een toename in toxiciteit. Volgens dr. Jedd Wolchok (New York, Verenigde Staten) is deze echter effectief te behandelen.
Blokkering van de immuuncheckpointreceptoren CTLA-4 met ipilimumab en PD-1 met nivolumab is geassocieerd met een significant verbeterde totale overleving.1,2 Aangezien deze twee receptoren via complementaire wegen functioneren, vormde hun gelijktijdige remming de achterliggende strategie voor fase 1- en 2-studies. Deze studies lieten zien dat tandemblokkade van CTLA-4 en PD-1 resulteert in significante klinische activiteit in een subgroep van patiënten met gemetastaseerd melanoom.3,4
De gerandomiseerde fase 3 CheckMate 067-studie onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van ipilimumab plus nivolumab (COMBI) versus beide remmers als monotherapie bij niet eerder behandeld, gemetastaseerd melanoom. De primaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en OS, secundaire eindpunten bestonden uit het totaleresponspercentage (ORR), veiligheid en de correlatie tussen werkzaamheid en expressie van PD-L1, de voornaamste ligand van PD-1, door melanoomcellen.
Verbeterde respons
Ten tijde van de analyse waren 945 patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom 1:1:1 gerandomiseerd naar COMBI, nivolumab plus placebo (NIVO) of naar ipilimumab plus placebo (IPI).5,6 Bij een minimale follow-up van negen maanden waren COMBI en NIVO vergeleken met IPI geassocieerd met een verbeterde mediane PFS (respectievelijk 11,5 versus 6,9 versus 2,9 maanden; HR COMBI versus IPI 0,42; p<0,00001; HR NIVO versus IPI 0,57; p<0,00001). Daarnaast bleek COMBI versus NIVO te resulteren in een 26% reductie van het risico op progressie of overlijden.
Bij analyse van uitsluitend patiënten met ten minste 5% PD-L1-positieve melanoomcellen was de mediane PFS na COMBI en NIVO verlengd vergeleken met IPI (respectievelijk 14,0 versus 14,0 versus 3,9 maanden). Bij minder PD-L1-expressie was alleen de mediane PFS van de combinatiearm significant verlengd (respectievelijk 11,2 versus 5,3 versus 2,8 maanden). Daarnaast waren de behandeling met COMBI en NIVO ten opzichte van IPI geassocieerd met een significant betere ORR (respectievelijk 57,6% versus 43,7% versus 19,0%; p<0,001 voor beide vergelijkingen). Evaluatie van de OS was volgens Wolchok nog te prematuur.
Meer bijwerkingen
Graad 3- tot 4-bijwerkingen traden op in 55,0%, 16,3% en 27,3% van de patiënten in respectievelijk de COMBI-, NIVO- en IPI-arm. De meest voorkomende graad 3- tot 4- bijwerkingen waren diarree (9,3%, 2,2% en 6,1%, respectievelijk), verhoogde alanineaminotransferase (8,3%, 1,3% en 1,6%), en colitis (7,7%, 0,6% en 8,7%). Bij 36,4%, 7,7% en 14,8% van de patiënten in respectievelijk de COMBI-, NIVO- en IPI-arm leidden bijwerkingen tot stopzetting van de behandeling. Wolchok benadrukte dat de COMBI-arm geen verhoogd overlijdensrisico kende.
Referenties
1. Hodi FS, et al. N Eng J Med 2010;363:711-23.
2. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:320-30.
3. Wolchok JD, et al. N Eng J Med 2013;369:122-33.
4. Postow MA, et al. N Engl J Med 2015;372:2006-17.
5. Wolchok JD, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr LBA1.
6. Larkin J, et al. N Eng J Med 2015 May 31. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030 [Epub ahead of print]
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4