Bij moeilijk te behandelen hodgkinlymfoompatiënten, die een verhoogd risico hebben op ziekteprogressie na autologe stamceltransplantatie, verbetert consolidatietherapie met brentuximab vedotin de progressievrije overleving aanzienlijk. Dat blijkt uit de resultaten van de AETHERA-studie die dr. Craig Moskowitz (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ASH-congres in San Francisco.
Hoge-dosischemotherapie in combinatie met autologe stamceltransplantatie (auto-SCT) is al decennialang de standaardbehandeling voor patiënten met chemosensitief, recidief/refractair hodgkinlymfoom (HL). Veel patiënten vertonen echter progressie na transplantatie. “We transplanteren HL-patiënten al bijna dertig jaar en helaas blijft de progressievrije overleving redelijk stabiel tussen de 40 en 55%”, vertelde Moskowitz. Brentuximab vedotin (BV) is een anti-CD30 antilichaam gekoppeld aan een cytotoxische stof, dat eerder goede resultaten gaf bij patiënten met recidief/refractair HL. Het doel van de dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3 AETHERA-studie was te bepalen of consolidatietherapie met BV progressie na auto-SCT kan voorkomen.1
De studie includeerde 329 HL-patiënten die refractair waren voor eerstelijnstherapie (60%), die binnen twaalf maanden progressie vertoonden (33%), of patiënten die latere progressie vertoonden met extranodale lokalisaties (8%). Na auto-SCT ontvingen de patiënten zestien cycli BV (1,8 mg/kg) of placebo, in combinatie met best supportive care. In beide studiearmen waren de patiëntkarakteristieken vergelijkbaar. Ongeveer de helft van de patiënten had meer dan één salvagebehandeling nodig om tot een transplantatie te komen. “Al met al ging het om een groep patiënten met een hoog-risico op progressie”, zo benadrukte Moskowitz. Na progressie konden patiënten uit de placebogroep in een andere studie BV ontvangen.
Verbetering PFS
Het primaire eindpunt, progressievrije overleving (PFS) volgens een onafhankelijke reviewfaciliteit (IRF), was significant beter bij behandeling met BV (HR 0,57; 95%BI 0,40-0,81; p=0,001). Daarnaast bood BV in alle subgroepanalyses voordeel ten opzichte van placebo. Na twee jaar was de PFS volgens IRF 63% voor de BV-arm en 51% voor de placeboarm. Bij de PFS per onderzoeker was dat verschil nog groter: respectievelijk 65% en 45%, en dat verschil bleef bestaan. “Dat zien we bij alle transplantatiestudies bij HL-patiënten: recidieven komen bijna nooit voor na twee jaar”, zo verklaarde Moskowitz.
Zoals de onderzoekers verwachtten kon na twee jaar geen verschil in totale overleving (OS) aangetoond worden (p=0,62). “De redenen zijn voor de hand liggend”, aldus Moskowitz. “Het merendeel (85%) van de patiënten in de placeboarm ontving BV na een recidief. De andere reden is dat twee keer zoveel patiënten in de placeboarm na falen een tweede transplantatie ontvingen.”
Standaardbehandeling
De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Perifere neuropathie was de meest voorkomende bijwerking van BV (elke graad 67% versus 19% bij placebo; graad 3 13% versus 1% bij placebo; geen graad 4). Na dosisreductie of stoppen van de behandeling verdwenen deze klachten bij 85% van de patiënten in de BV-arm. Andere bijwerkingen waren neutropenie en infectie van de bovenste luchtwegen.
De onderzoekers denken dat de uitkomst van deze studie bij kan dragen aan het terugdringen van het risico op progressie na transplantatie. Moskowitz: “Voor deze patiënten kan consolidatietherapie met BV naar mijn mening de standaardbehandeling worden.”
Referentie
1. Moskowitz C, et al. Blood 2014;124: abstr 673.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. A. Hagenbeek, internist-hematoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Hoewel het hodgkinlymfoom (HL) anno 2015 bij de meeste patiënten te genezen is (bij 90% van patiënten die zich presenteren in stadium I/II en bij 70-80% in stadium III/IV), blijft er toch behoefte bestaan om patiënten die niet op de eerstelijnsbehandeling reageren (primair refractair) of een recidief ontwikkelen een beter perspectief te bieden. Thans is 50-60% gevoelig voor tweedelijnschemotherapie (DHAP, ICE , et cetera) en komt daardoor in aanmerking voor afronding van de behandeling met hoge doses, mergablatieve chemotherapie (BEAM, CBV, et cetera) gevolgd door autologe stamceltransplantatie (auto-SCT). Van de getransplanteerde patiënten blijkt 50% – in tweede ronde dus – genezen te zijn. Van de totale groep refractaire/recidief patiënten dus slechts 25-30% en dat is te weinig.
Door brentuximab vedotin (BV; eigenlijk via CD30 ter plaatse afgegeven ultra hoge dosis intracellulaire chemotherapie) als onderhoudsbehandeling toe te passen na auto-SCT toonde de AETHERA-studie overtuigend aan dat de mediane progressievrije overleving significant werd verlengd van 24 naar 43 maanden, gepaard met een acceptabel (neuro) toxiciteitsprofiel. Deze klinisch relevante bevinding geldt voor alle drie de subgroepen: primair refractaire patiënten, recidieven binnen 1 jaar na eerstelijnschemotherapie en late recidieven met extranodale lokalisaties. Of dit ook geldt voor patiënten met andere uit de literatuur bekende ongunstige prognostische factoren, zoals uitgebreid stadium, bulky disease, hogere leeftijd, matige conditie, anemie en PET-positieve laesies na tweedelijnschemotherapie valt te bezien. Evenmin kan op basis van deze studie worden beantwoord of BV-onderhoud winst betekent bij patiënten met een gunstigere prognose ten tijde van het recidief voorafgaand aan tweedelijnsbehandeling en auto-SCT.
Opvalt dat in de placeboarm de meeste progressies optraden binnen vier maanden na auto-SCT, dat wil zeggen 30% versus 10% in de BV-arm. Daarna verlopen de progressievrije overlevingscurves min of meer parallel. Deze snelle recidieven onderstrepen het hoog-risicokarakter van patiënten in deze studie en tevens de effectiviteit van BV.
Over het effect van BV op de totale overleving is geen duidelijke uitspraak te doen aangezien in de controlearm 85% van de patiënten alsnog met BV werd behandeld.
Samenvattend laat ook de AETHERA-studie zien dat BV een welkome aanwinst is voor de behandeling van HL-patiënten die niet in eerste ronde worden genezen. Behalve als onderhoudsbehandeling na auto-SCT wordt de rol van BV als onderdeel van de eerstelijnsinductiebehandeling en in combinatie met tweedelijnsbehandeling voorafgaande aan auto-SCT thans uitvoerig onderzocht in diverse fase 2- en 3-studies.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1