Voor het gevorderd colorectaal carcinoom blijkt anti-EGFR-therapie effectief bij tumoren zonder KRAS-mutaties. Wanneer breder gekeken wordt naar de RAS-mutatiestatus kan een betere selectie plaatsvinden van patiënten die voordeel hebben van een anti-EGFR-therapie, stelde prof. Ramon Salazar (Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spanje) tijdens het EMCCC 2014 in Amsterdam.
EGFR-remmers (cetuximab en panitumumab) zijn effectief bij patiënten met een gevorderd colorectaal carcinoom (CRC) wild-type (wt) KRAS-tumor. KRAS-gemuteerde tumoren blijken daarentegen resistent voor anti-EGFR-therapie. Daarnaast is een nadelig effect gevonden voor patiënten met een KRAS-mutatie behandeld met anti-EGFR-therapie in combinatie met oxaliplatinbevattende chemotherapie.1 “Daarom moet de KRAS-mutatiestatus zorgvuldig bepaald worden. We kunnen de patiënten schade berokkenen als we een mutatie missen en de patiënt vervolgens onterecht met een EGFR-remmer behandelen”, aldus Salazar.
Hotspots
Inmiddels kan een aantal hotspots voor mutaties aangewezen worden. Bij KRAS liggen deze hoofdzakelijk in exon 2. Mutaties in KRAS exon 3 en 4 of in NRAS exon 2, 3 en 4 kunnen echter ook resistentie in de hand werken.
Het effect van de verschillende mutaties is in onder andere de PRIME-studie geanalyseerd. In de initiële analyse van de PRIME is alleen gekeken naar de KRAS-mutatiestatus in exon 2, maar in een daaropvolgende prospectieve-retrospectieve analyse is een uitgebreidere RAS-mutatiestatus gedaan (onder andere KRAS exon 3 en 4 en NRAS exon 2, 3 en 4).2,3 Bij de wt-RAS-patiënten was de progressievrije overleving 10,1 maanden voor panitumumab + FOLFOX4 versus 7,9 maanden voor FOLFOX4 alleen (HR 0,72). De totale overleving voor wt-RAS was respectievelijk 26,0 versus 20,2 maanden (HR 0,78). In de originele analyse voor wt-KRAS exon 2 waren de HR’s hoger: 0,80 voor de progressievrije en 0,83 voor de totale. Salazar: “Met een uitgebreidere RAS-analyse kunnen we de patiënten die een voordeel zullen hebben van anti-EGFR-therapie dus beter selecteren.” In andere studies werden vergelijkbare resultaten gevonden.
Genexpressieprofielen
Naast mutatiestatus kan ook gekeken worden naar genexpressieprofielen als aangrijpingspunten voor therapie. Door stratificatie op basis van genexpressieprofielen kunnen vier verschillende CRC moleculaire subtypen (CMS) onderscheiden worden.4 Salazar besprak in zijn presentatie de klinische implicaties van deze vier subtypen. “Inmiddels is bekend dat het CMS1-subtype vaak een PD1-activatie heeft. Op dit moment lopen al klinische studies met PD1-remmers. De geruchten wijzen op positieve resultaten,” zo liet Salazar weten. Voor de andere drie subtypes zijn ook mogelijke aangrijpingspunten voor therapie aangewezen.
Referenties
1. Salazar R, et al. EMCCC 2014; abstr F25.
2. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-705.
3. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023-34.
4. Medema JP. EMCCC 2014; abstr F26.
Drs. Bianca Hagenaars, medical writer
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1