Uit de primaire resultaten van de fase 2-DALY 2-EU-studie blijkt dat tweedelijnsbehandeling met zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel) vergeleken met rituximab, gemcitabine en oxaliplatine geassocieerd is met een significant betere eventvrije overleving bij patiënten met refractair of recidief grootcellig B-cellymfoom die niet in aanmerking komen voor transplantatie. Daarnaast had zamto-cel een hanteerbaar veiligheidsprofiel, zo bleek tijdens de 67e ASH Annual Meeting uit de presentatie van prof. dr. Peter Borchmann (Keulen, Duitsland).
Zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel) is een autoloog chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celproduct gericht tegen zowel CD19 als CD20. De resultaten van een fase 1-studie lieten eerder zien dat zamto-cel geassocieerd was met een veelbelovende respons bij patiënten met refractaire of gerecidiveerde (R/R) B-celmaligniteiten.1
In de gerandomiseerde, open-label fase 2-DALY 2-EU-studie wordt de uitkomst vergeleken van tweedelijnsbehandeling met zamto-cel versus rituximab, gemcitabine en oxaliplatine (R-GemOx) bij patiënten met R/R grootcellig B-cellymfoom (LBCL) die niet in aanmerking komen voor transplantatie. Cross-over van de R-GemOx-arm naar de zamto-cel-arm is toegestaan vanaf week 8 bij patiënten zonder respons en bij patiënten met een recidief of progressieve ziekte. De primaire uitkomstmaat is de eventvrije overleving (EFS).
Betere EFS
Uit de primaire analyse van de DALY 2-EU-studie bleek dat in deze moeilijk behandelbare populatie zamto-cel (n=82) vergeleken met R-GemOx (n=78) geassocieerd was met een significant betere EFS.2 “Na een mediane follow-up van zeventien maanden was de mediane EFS 6,21 maanden met zamto-cel versus 2,53 maanden met R-GemOx (HR 0,39; 95% BI 0,27-0,58; p<0,0001). Dit EFS-voordeel van zamto-cel was ook aanwezig in de meerderheid van de geanalyseerde subgroepen, waaronder patiënten van 75 jaar en ouder (HR 0,42) en patiënten met een ECOG-prestatiescore van 2 (HR 0,26)”, vertelde Peter Borchmann.
In de intention-to-treatpopulatie was het objectieve responspercentage 72% met zamto-cel versus 45% met R-GemOx. Het complete-responspercentage was respectievelijk 54 en 14%. Borchmann: “Deze respons vertaalde zich in een mediane progressievrije overleving van 8,51 maanden met zamto-cel versus 3,35 maanden met R-GemOx (HR 0,43; 95% BI 0,28-0,65; p<0,0001).”
Hanteerbare toxiciteit
Zamto-cel was geassocieerd met een hanteerbare toxiciteit en de incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in de twee studiearmen. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 82,9% van de patiënten in de zamto-cel-arm en 85,5% van de patiënten in de R-GemOx-arm. Borchmann: “Cytopenieën van graad 3 of hoger die optraden tussen dag 29 en 90 werden geconstateerd bij 10,5% van de patiënten in de zamto-cel-arm en 39,5% van de patiënten in de R-GemOx-arm. Hypogammaglobulinemie kwam voor bij respectievelijk 5,3 en 0% van de patiënten.” De CAR-T-celtherapie-geassocieerde bijwerkingen cytokinereleasesyndroom en immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom werden gerapporteerd bij respectievelijk 77,6 en 10,5% van de patiënten in de zamto-cel-arm en geen van de patiënten in de R-GemOx-arm. Hematologische bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor.
Referenties
1. Shah NN, et al. Nat Med 2020;26:1569-75.
2. Borchmann P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 669.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De ATALANTA-1-studie, die al enige tijd open is in Nederland en België, is een fase 1/2-studie met CD19-CAR-T-celtherapie.1 Bijzonder is de gedecentraliseerde productie met een korte vein-to-vein-tijd van zeven dagen. Daardoor vallen minder patiënten uit tussen aferese en infusie. In een cohort van 26 patiënten met gerecidiveerd of refractair (R/R) mantelcellymfoom viel maar één patiënt uit vanwege snelle progressie. Na infusie vertoonde 100% van de patiënten een respons, van wie 96% een complete respons. Tot nu toe hebben vier patiënten een recidief gekregen, maar de follow-up is nog kort. Belangrijk is dat de toxiciteit beperkt is: geen graad 3-cytokinereleasesyndroom (CRS) en slechts één geval van graad 3 neurologische toxiciteit (ICANS). Dat zou te maken kunnen hebben met het fenotype van het CAR-T-celproduct, dat vooral vroege memory-T-cellen bevat. Er is geen directe vergelijking gemaakt met andere CAR-T-celproducten, maar dit lijkt een veiliger product.
In de Smart Stop-studie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) werd gestart met doelgerichte therapie, gevolgd door R-CHOP.2 Ongeveer 90% van de patiënten vertoonde een respons, van wie ongeveer 60% een complete respons. Aan het einde van de behandeling had 97% een complete respons. Preliminair werd gekeken of bij een respons op de doelgerichte therapie R-CHOP helemaal weggelaten zou kunnen worden, maar de follow-up is nog kort en deze studie was niet gerandomiseerd. Bij geselecteerde patiënten, bijvoorbeeld op geleide van circulerend tumor-DNA (ctDNA) of PET, zou het interessant kunnen zijn om eerst dit Smart-schema te geven.
In de Nederlandse HOVON-902-studie werd meetbare restziekte (MRD) bepaald met behulp van ctDNA in de eerste lijn bij patiënten met DLBCL.3,4 Aan het eind van de behandeling bleek ctDNA-MRD heel predictief te zijn, beter dan PET. Ook na cyclus 1, cyclus 4 en tijdens de follow-up was ctDNA-MRD voorspellend, en die voorspelling werd steeds sterker naarmate de tijd vorderde. Patiënten die aan het einde van de behandeling MRD-positief zijn hebben een driejaars progressievrije overleving (PFS) van slechts 11%, dus in die groep is verbetering nodig. Dat zou kunnen door eerder in de behandeling, bij onvoldoende afname van MRD, over te gaan op een andere modaliteit, zoals CAR-T-celtherapie. In de nu lopende ALPHA3-studie (NCT06500273) wordt bij patiënten die na standaard inductietherapie nog MRD-positief zijn, gerandomiseerd tussen allogene CAR-T-celtherapie of geen verdere behandeling.
In de DALY 2-EU-studie werd een dubbele CAR gebruikt, gericht tegen CD20 en CD19, met een vein-to-vein-tijd van ongeveer veertien dagen.5 Dit was een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met R/R grootcellig B-cellymfoom die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie. R-GemOx werd gegeven in de vergelijkende arm. De effectiviteit van dit product was significant beter dan van R-GemOx, maar het is op basis van deze studie niet te zeggen of het om een beter product gaat dan bestaande CAR-T-producten zoals axi-cel en liso-cel. Wel is dit product weinig toxisch; er waren bijna geen ernstige gevallen van ICANS. Hopelijk kan dit een optie vormen in de tweede lijn voor oudere patiënten, voor wie nu geen CAR-T-celtherapie beschikbaar is in de tweede lijn.
ZUMA-25 was een basketstudie met CAR-T-celtherapie (brexu-cel) voor vier zeldzame lymfoomtypen, waaronder burkittlymfoom.6 Vanwege langzame inclusie werd de studie voortijdig gestopt. Tijdens de ASH Annual Meeting werden de resultaten van twaalf geïncludeerde patiënten met R/R burtkittlymfoom gepresenteerd. Al is de mediane follow-up kort, vier patiënten hebben een doorgaande respons, dus het lijkt de moeite waard om dit verder te onderzoeken. Helaas niet in deze studie, maar de ATALANTA-1-studie heeft ook een cohort met burkittlymfoom.
In de Europese ECWM-1-studie bij patiënten met de ziekte van Waldenström gaf toevoeging van bortezomib aan dexamethason, rituximab en cyclofosfamide (DRC) in de eerste lijn geen significante verbetering van de uitkomsten.7 Met een mediane PFS van meer dan vier jaar en tijd tot volgende behandeling van meer dan vijf jaar in de standaardarm, is DRC nog steeds een goede eerstelijnsbehandeling.
Bij patiënten met R/R folliculair lymfoom zorgde het bispecifieke antilichaam epcoritamab toegevoegd aan rituximab en lenalidomide in een gerandomiseerde fase 3-studie voor een significante verbetering van de PFS en tijd tot volgende behandeling vergeleken met rituximab en lenalidomide alleen, met een hazard ratio van 0,21 voor de PFS, de primaire uitkomstmaat.8,9 Dit is een indrukwekkend resultaat, al is de follow-up nog kort. Het percentage infecties en neutropenie was significant hoger in de experimentele arm, maar het percentage CRS viel mee.
Referenties
1. Kersten MJ, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 662.
2. Westin J, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 477.
3. Wang S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 474.
4. Wang S, et al. J Clin Oncol 2025 Dec 12:JCO2501712.
5. Borchmann P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 669.
6. Van Dorp S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 569.
7. Morel P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 223.
8. Falchi L, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 466.
9. Falchi L, et al. Lancet 2026;407:161-73.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Marie José Kersten naast bovenstaande studies ook een studie met CAR-T-celtherapie bij centraalzenuwstelsellymfoom, behandelvoorkeuren van patiënten met Waldenström en studies met obinutuzumab en CAR-T-celtherapie bij folliculair lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts