De Smart Stop-studie, waarin eerst doelgerichte therapie gegeven wordt aan patiënten met nieuw-gediagnosticeerd diffuus grootcellig B-cellymfoom blijkt succesvol, zei dr. Jason Westin (Houston, Verenigde Staten) tijdens de 67e ASH Annual Meeting. Het objectieve responspercentage na afronding van de doelgerichte therapie was 90% en bij meer dan de helft van de patiënten bleek het mogelijk het aantal kuren chemotherapie te verminderen of de chemotherapie zelfs geheel achterwege te laten, zo liet hij zien.
Chemotherapie met CHOP is bijna vijftig jaar oud, begon Jason Westin. “Hoewel CHOP succesvol is geweest in die periode, heeft een deel van de patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) er geen baat bij, is het regime toxisch en niet doelgericht. Daarnaast komen er mogelijk verschillende nieuwe middelen beschikbaar voor patiënten met DLBCL, waarvan we eigenlijk niet weten welke patiënt baat heeft bij welk middel en wat de rol van chemotherapie dan nog gaat zijn.” Deze laatste vraag is eerder onderzocht in de Smart Start-studie, waarin patiënten met nieuw-gediagnosticeerd DLBCL eerst twee cycli met rituximab, ibrutinib en lenalidomide kregen en daarna chemotherapie.1 “We zagen na die twee cycli doelgerichte therapie al een objectief responspercentage (ORR) van 86%, met een complete remissie (CR) bij 36%”, zei Westin. “Dit roept de vraag op: wat als patiënten met een dergelijke respons op doelgerichte therapie geen chemotherapie nodig hebben? Deze vraag bracht ons ertoe de Smart Stop-studie uit te voeren.”2
LTRA lead-in
In deze open-label fase 2-studie ontvingen patiënten een lead-in van vier cycli met lenalidomide, tafasitamab, rituximab en acalabrutinib (LTRA). “Na deze vier cycli volgde een PET-scan en hing de vervolgbehandeling af van de uitkomst daarvan. In cohort 1 kregen patiënten met een CR nog zes cycli LTRA, waarvan de eerste twee gecombineerd met CHOP (groep A). Patiënten zonder CR kregen zes cycli LTRA plus CHOP (groep B).” In cohort 2 kregen patiënten met een CR nog zes cycli LTRA zonder verdere chemotherapie (groep C). De behandeling van patiënten in cohort 2 zonder CR was gelijk aan de behandeling in cohort 1 (zes cycli LTRA plus CHOP, groep D). De primaire uitkomstmaten waren de ORR na vier cycli LTRA en het CR-percentage na de gehele behandeling. In totaal werden 61 patiënten geïncludeerd.
ORR van 90%
In de totale studiepopulatie (cohort 1 en 2 samen) had 90% van de patiënten een respons na de lead-in met LTRA, waarvan 57% een CR, zei Westin. “Na afronding van alle tien de cycli was het CR-percentage 96,7%.” Na een mediane follow-up van 25,3 maanden was de geschatte tweejaars progressievrije overleving (PFS) 86,5% en de geschatte tweejaars algehele overleving 98,4%.
Vervolgens besprak Westin de resultaten uitgesplitst naar cohort. Na vier cycli lead-in met LTRA had 63% van de patiënten in cohort 1 en 52% van de patiënten in cohort 2 een CR. Van deze patiënten met een CR (groepen A en C) had 100% van de patiënten nog steeds een CR aan het einde van de behandeling. Alle negentien patiënten van groep A hadden een aanhoudende PFS en vier van de zestien patiënten in groep C hadden progressie van ziekte. “Maar al deze patiënten behaalden een CR met daaropvolgende chemotherapie”, zei Westin. Van de patiënten zonder CR na de lead-in (groepen B en D), die allen nog zes cycli LTRA en CHOP ontvingen, had 92% een CR aan het einde van de behandeling. De tweejaars-PFS was 84% in deze groep.
Westin concludeerde dat de Smart-strategie, waarbij eerst doelgerichte therapie gegeven wordt, succesvol is en de curatieve opzet van de behandeling behoudt. “Deze strategie heeft ook geen nadelige invloed op de respons op chemotherapie bij patiënten die geen CR behalen met LTRA”, besloot hij. Verdere studies met Smart-strategieën staan gepland.
Referenties
1. Westin J, et al. J Clin Oncol 2023;41:745-55.
2. Westin J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 477.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De ATALANTA-1-studie, die al enige tijd open is in Nederland en België, is een fase 1/2-studie met CD19-CAR-T-celtherapie.1 Bijzonder is de gedecentraliseerde productie met een korte vein-to-vein-tijd van zeven dagen. Daardoor vallen minder patiënten uit tussen aferese en infusie. In een cohort van 26 patiënten met gerecidiveerd of refractair (R/R) mantelcellymfoom viel maar één patiënt uit vanwege snelle progressie. Na infusie vertoonde 100% van de patiënten een respons, van wie 96% een complete respons. Tot nu toe hebben vier patiënten een recidief gekregen, maar de follow-up is nog kort. Belangrijk is dat de toxiciteit beperkt is: geen graad 3-cytokinereleasesyndroom (CRS) en slechts één geval van graad 3 neurologische toxiciteit (ICANS). Dat zou te maken kunnen hebben met het fenotype van het CAR-T-celproduct, dat vooral vroege memory-T-cellen bevat. Er is geen directe vergelijking gemaakt met andere CAR-T-celproducten, maar dit lijkt een veiliger product.
In de Smart Stop-studie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) werd gestart met doelgerichte therapie, gevolgd door R-CHOP.2 Ongeveer 90% van de patiënten vertoonde een respons, van wie ongeveer 60% een complete respons. Aan het einde van de behandeling had 97% een complete respons. Preliminair werd gekeken of bij een respons op de doelgerichte therapie R-CHOP helemaal weggelaten zou kunnen worden, maar de follow-up is nog kort en deze studie was niet gerandomiseerd. Bij geselecteerde patiënten, bijvoorbeeld op geleide van circulerend tumor-DNA (ctDNA) of PET, zou het interessant kunnen zijn om eerst dit Smart-schema te geven.
In de Nederlandse HOVON-902-studie werd meetbare restziekte (MRD) bepaald met behulp van ctDNA in de eerste lijn bij patiënten met DLBCL.3,4 Aan het eind van de behandeling bleek ctDNA-MRD heel predictief te zijn, beter dan PET. Ook na cyclus 1, cyclus 4 en tijdens de follow-up was ctDNA-MRD voorspellend, en die voorspelling werd steeds sterker naarmate de tijd vorderde. Patiënten die aan het einde van de behandeling MRD-positief zijn hebben een driejaars progressievrije overleving (PFS) van slechts 11%, dus in die groep is verbetering nodig. Dat zou kunnen door eerder in de behandeling, bij onvoldoende afname van MRD, over te gaan op een andere modaliteit, zoals CAR-T-celtherapie. In de nu lopende ALPHA3-studie (NCT06500273) wordt bij patiënten die na standaard inductietherapie nog MRD-positief zijn, gerandomiseerd tussen allogene CAR-T-celtherapie of geen verdere behandeling.
In de DALY 2-EU-studie werd een dubbele CAR gebruikt, gericht tegen CD20 en CD19, met een vein-to-vein-tijd van ongeveer veertien dagen.5 Dit was een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met R/R grootcellig B-cellymfoom die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie. R-GemOx werd gegeven in de vergelijkende arm. De effectiviteit van dit product was significant beter dan van R-GemOx, maar het is op basis van deze studie niet te zeggen of het om een beter product gaat dan bestaande CAR-T-producten zoals axi-cel en liso-cel. Wel is dit product weinig toxisch; er waren bijna geen ernstige gevallen van ICANS. Hopelijk kan dit een optie vormen in de tweede lijn voor oudere patiënten, voor wie nu geen CAR-T-celtherapie beschikbaar is in de tweede lijn.
ZUMA-25 was een basketstudie met CAR-T-celtherapie (brexu-cel) voor vier zeldzame lymfoomtypen, waaronder burkittlymfoom.6 Vanwege langzame inclusie werd de studie voortijdig gestopt. Tijdens de ASH Annual Meeting werden de resultaten van twaalf geïncludeerde patiënten met R/R burtkittlymfoom gepresenteerd. Al is de mediane follow-up kort, vier patiënten hebben een doorgaande respons, dus het lijkt de moeite waard om dit verder te onderzoeken. Helaas niet in deze studie, maar de ATALANTA-1-studie heeft ook een cohort met burkittlymfoom.
In de Europese ECWM-1-studie bij patiënten met de ziekte van Waldenström gaf toevoeging van bortezomib aan dexamethason, rituximab en cyclofosfamide (DRC) in de eerste lijn geen significante verbetering van de uitkomsten.7 Met een mediane PFS van meer dan vier jaar en tijd tot volgende behandeling van meer dan vijf jaar in de standaardarm, is DRC nog steeds een goede eerstelijnsbehandeling.
Bij patiënten met R/R folliculair lymfoom zorgde het bispecifieke antilichaam epcoritamab toegevoegd aan rituximab en lenalidomide in een gerandomiseerde fase 3-studie voor een significante verbetering van de PFS en tijd tot volgende behandeling vergeleken met rituximab en lenalidomide alleen, met een hazard ratio van 0,21 voor de PFS, de primaire uitkomstmaat.8,9 Dit is een indrukwekkend resultaat, al is de follow-up nog kort. Het percentage infecties en neutropenie was significant hoger in de experimentele arm, maar het percentage CRS viel mee.
Referenties
1. Kersten MJ, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 662.
2. Westin J, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 477.
3. Wang S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 474.
4. Wang S, et al. J Clin Oncol 2025 Dec 12:JCO2501712.
5. Borchmann P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 669.
6. Van Dorp S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 569.
7. Morel P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 223.
8. Falchi L, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 466.
9. Falchi L, et al. Lancet 2026;407:161-73.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Marie José Kersten naast bovenstaande studies ook een studie met CAR-T-celtherapie bij centraalzenuwstelsellymfoom, behandelvoorkeuren van patiënten met Waldenström en studies met obinutuzumab en CAR-T-celtherapie bij folliculair lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts