Ultrasensitieve detectie van meetbare restziekte met behulp van circulerend tumor-DNA heeft prognostische waarde op verschillende tijdstippen tijdens en na de behandeling, en zou gebruikt kunnen worden voor de vroege detectie van recidieven. Dat blijkt uit een analyse van patiënten met grootcellig B-cellymfoom in een real-world HOVON-cohort, gepresenteerd door Steven Wang (Amsterdam UMC en Stanford, Verenigde Staten) tijdens de 67e ASH Annual Meeting.
“Patiënten met grootcellig B-cellymfoom (LBCL) hebben verschillende klinische uitkomsten, en huidige tools voor de bepaling van remissie, risicostratificatie en monitoring zijn niet optimaal”, zei Steven Wang. Circulerend tumor-DNA (ctDNA) is een steeds belangrijkere biomarker om in deze behoefte te voorzien. Wang en collega’s volgden de dynamiek van ctDNA tijdens en na de eerstelijnsbehandeling van patiënten met LBCL in een cohort van de HOVON-902-studie.1,2 Daarbij gebruikten ze de PhasED-seq-assay, een ultrasensitieve assay voor de detectie van meetbare restziekte (MRD).
De patiënten in het cohort werden behandeld met R-CHOP of DA-EPOCH-R. Bloed werd verzameld voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen tijdens de behandeling, aan het eind van de behandeling en tijdens de follow-up. In totaal werd ctDNA-MRD bepaald in meer dan 1.000 monsters van ruim 150 patiënten met LBCL. “Dit cohort weerspiegelt de real-world LBCL-populatie”, aldus Wang.
Prognostisch op elk tijdstip
Het percentage ctDNA-MRD-positieve patiënten nam geleidelijk af tijdens de behandeling. Op elk tijdstip was ctDNA-MRD-klaring prognostisch voor progressievrije overleving. Op dag 1 van cyclus 2 was 30% van de patiënten MRD-negatief, en al deze patiënten waren na drie jaar recidiefvrij. “Dit is een aparte groep patiënten die zeer vroeg MRD-klaring bereiken en uitstekende uitkomsten hebben”, zei Wang. “MRD-klaring na de eerste cyclus zou gebruikt kunnen worden als biomarker in toekomstige de-escalatiestudies.”
Ook tijdens de follow-up bleef MRD-klaring voorspellend voor de tijd tot progressie. Van de patiënten die een recidief ontwikkelden was 56% MRD-positief aan het eind van de behandeling. Patiënten met een vroeg recidief (≤1 jaar) waren vaker MRD-positief aan het eind van de behandeling dan patiënten met een laat recidief (75% versus 27%). Patiënten die MRD-negatief waren aan het eind van de behandeling, maar later een recidief ontwikkelden, vertoonden vaak MRD-positiviteit op latere tijdstippen, nog voordat klinische progressie zichtbaar was. Wang: “In totaal konden met ctDNA-MRD 22 van de 27 patiënten (81%) gedetecteerd worden die een recidief ontwikkelden.”
Risico op recidief
Na een negatieve MRD-test op welk moment dan ook was de kans om recidiefvrij te zijn 99% na zes maanden, 97% na twaalf maanden en 86% na dertig maanden. “Klinisch is dit geruststellend. Een negatieve MRD-test betekent een zeer laag recidiefrisico op korte termijn, vooral in het eerste jaar na een negatieve test. De jaarlijkse bepaling van MRD bij patiënten die in remissie zijn aan het eind van de behandeling zou prospectief geëvalueerd moeten worden”, aldus Wang. Na een positieve MRD-test op welk moment dan ook was het risico op een recidief 27% na zes maanden, 36% na twaalf maanden en 79% na dertig maanden. “Het risico op een recidief na een positieve MRD-test is niet direct dreigend, maar neemt toe met de tijd. Toekomstige studies moeten uitwijzen of vroege interventie na een positieve MRD-test de uitkomsten kan verbeteren.”
Referenties
1. Wang S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 474.
2. Wang S, et al. J Clin Oncol 2025 Dec 12:JCO2501712.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Klik hier voor een video waarin Steven Wang de studie nader toelicht.
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De ATALANTA-1-studie, die al enige tijd open is in Nederland en België, is een fase 1/2-studie met CD19-CAR-T-celtherapie.1 Bijzonder is de gedecentraliseerde productie met een korte vein-to-vein-tijd van zeven dagen. Daardoor vallen minder patiënten uit tussen aferese en infusie. In een cohort van 26 patiënten met gerecidiveerd of refractair (R/R) mantelcellymfoom viel maar één patiënt uit vanwege snelle progressie. Na infusie vertoonde 100% van de patiënten een respons, van wie 96% een complete respons. Tot nu toe hebben vier patiënten een recidief gekregen, maar de follow-up is nog kort. Belangrijk is dat de toxiciteit beperkt is: geen graad 3-cytokinereleasesyndroom (CRS) en slechts één geval van graad 3 neurologische toxiciteit (ICANS). Dat zou te maken kunnen hebben met het fenotype van het CAR-T-celproduct, dat vooral vroege memory-T-cellen bevat. Er is geen directe vergelijking gemaakt met andere CAR-T-celproducten, maar dit lijkt een veiliger product.
In de Smart Stop-studie bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) werd gestart met doelgerichte therapie, gevolgd door R-CHOP.2 Ongeveer 90% van de patiënten vertoonde een respons, van wie ongeveer 60% een complete respons. Aan het einde van de behandeling had 97% een complete respons. Preliminair werd gekeken of bij een respons op de doelgerichte therapie R-CHOP helemaal weggelaten zou kunnen worden, maar de follow-up is nog kort en deze studie was niet gerandomiseerd. Bij geselecteerde patiënten, bijvoorbeeld op geleide van circulerend tumor-DNA (ctDNA) of PET, zou het interessant kunnen zijn om eerst dit Smart-schema te geven.
In de Nederlandse HOVON-902-studie werd meetbare restziekte (MRD) bepaald met behulp van ctDNA in de eerste lijn bij patiënten met DLBCL.3,4 Aan het eind van de behandeling bleek ctDNA-MRD heel predictief te zijn, beter dan PET. Ook na cyclus 1, cyclus 4 en tijdens de follow-up was ctDNA-MRD voorspellend, en die voorspelling werd steeds sterker naarmate de tijd vorderde. Patiënten die aan het einde van de behandeling MRD-positief zijn hebben een driejaars progressievrije overleving (PFS) van slechts 11%, dus in die groep is verbetering nodig. Dat zou kunnen door eerder in de behandeling, bij onvoldoende afname van MRD, over te gaan op een andere modaliteit, zoals CAR-T-celtherapie. In de nu lopende ALPHA3-studie (NCT06500273) wordt bij patiënten die na standaard inductietherapie nog MRD-positief zijn, gerandomiseerd tussen allogene CAR-T-celtherapie of geen verdere behandeling.
In de DALY 2-EU-studie werd een dubbele CAR gebruikt, gericht tegen CD20 en CD19, met een vein-to-vein-tijd van ongeveer veertien dagen.5 Dit was een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met R/R grootcellig B-cellymfoom die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie. R-GemOx werd gegeven in de vergelijkende arm. De effectiviteit van dit product was significant beter dan van R-GemOx, maar het is op basis van deze studie niet te zeggen of het om een beter product gaat dan bestaande CAR-T-producten zoals axi-cel en liso-cel. Wel is dit product weinig toxisch; er waren bijna geen ernstige gevallen van ICANS. Hopelijk kan dit een optie vormen in de tweede lijn voor oudere patiënten, voor wie nu geen CAR-T-celtherapie beschikbaar is in de tweede lijn.
ZUMA-25 was een basketstudie met CAR-T-celtherapie (brexu-cel) voor vier zeldzame lymfoomtypen, waaronder burkittlymfoom.6 Vanwege langzame inclusie werd de studie voortijdig gestopt. Tijdens de ASH Annual Meeting werden de resultaten van twaalf geïncludeerde patiënten met R/R burtkittlymfoom gepresenteerd. Al is de mediane follow-up kort, vier patiënten hebben een doorgaande respons, dus het lijkt de moeite waard om dit verder te onderzoeken. Helaas niet in deze studie, maar de ATALANTA-1-studie heeft ook een cohort met burkittlymfoom.
In de Europese ECWM-1-studie bij patiënten met de ziekte van Waldenström gaf toevoeging van bortezomib aan dexamethason, rituximab en cyclofosfamide (DRC) in de eerste lijn geen significante verbetering van de uitkomsten.7 Met een mediane PFS van meer dan vier jaar en tijd tot volgende behandeling van meer dan vijf jaar in de standaardarm, is DRC nog steeds een goede eerstelijnsbehandeling.
Bij patiënten met R/R folliculair lymfoom zorgde het bispecifieke antilichaam epcoritamab toegevoegd aan rituximab en lenalidomide in een gerandomiseerde fase 3-studie voor een significante verbetering van de PFS en tijd tot volgende behandeling vergeleken met rituximab en lenalidomide alleen, met een hazard ratio van 0,21 voor de PFS, de primaire uitkomstmaat.8,9 Dit is een indrukwekkend resultaat, al is de follow-up nog kort. Het percentage infecties en neutropenie was significant hoger in de experimentele arm, maar het percentage CRS viel mee.
Referenties
1. Kersten MJ, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 662.
2. Westin J, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 477.
3. Wang S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 474.
4. Wang S, et al. J Clin Oncol 2025 Dec 12:JCO2501712.
5. Borchmann P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 669.
6. Van Dorp S, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 569.
7. Morel P, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 223.
8. Falchi L, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 466.
9. Falchi L, et al. Lancet 2026;407:161-73.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Marie José Kersten naast bovenstaande studies ook een studie met CAR-T-celtherapie bij centraalzenuwstelsellymfoom, behandelvoorkeuren van patiënten met Waldenström en studies met obinutuzumab en CAR-T-celtherapie bij folliculair lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts