Inductietherapie met teclistamab en daratumumab-combinaties is haalbaar en resulteert al vroeg in meetbare-restziekte-negativiteit bij alle behandelde patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de MajesTEC-5-studie, die dr. Marc Raab (Heidelberg, Duitsland) presenteerde tijdens de 66e ASH Annual Meeting.
Het bispecifieke antilichaam teclistamab (Tec), gericht tegen BCMA en CD3, zorgde voor diepe en duurzame responsen bij patiënten met recidief of refractair multipel myeloom (RRMM). In de nieuw-gediagnosticeerde setting hebben daratumumab-combinaties de overleving verbeterd. “Er is echter nog steeds ruimte voor verbetering”, aldus Marc Raab. Combinatie van Tec met daratumumab-combinaties in de nieuw-gediagnosticeerde setting kan in potentie zorgen voor vroege uitroeiing van alle myeloomsubklonen en langdurige ziektevrije overleving.
MajesTEC-5
De fase 2-MajesTEC-5-studie is de eerste studie waarin de combinaties van Tec met daratumumab, lenalidomide en dexamethason (Tec-DRd) en Tec in combinatie met DRd en bortezomib (Tec-DVRd) werden onderzocht bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie (TE-NDMM). De patiënten kregen eerst zes cycli inductietherapie met Tec-DRd in arm A en A1 (n=10 en 20) of Tec-DVRd in arm B (n=19). In arm A werd Tec wekelijks gegeven, in arm A1 en B elke vier weken. Lenalidomide werd gestart aan het eind van de eerste cyclus om overactivering van T-cellen te voorkomen. Aan het eind van de derde en zesde cyclus werd de meetbare-restziekte (MRD)-status bepaald. Daarna volgde een stamceltransplantatie en onderhoudstherapie met Tec en daratumumab.
Raab presenteerde nu de eerste resultaten van de inductiefase, waarbij ongeveer de helft van de patiënten deze fase heeft afgerond.1 In alle armen bleek stamcelmobilisatie haalbaar.
Vroege MRD-negativiteit
“Er waren geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen die leidden tot discontinuering, en er waren geen nieuwe veiligheidssignalen vergeleken met die van de afzonderlijke middelen”, aldus Raab. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerking was neutropenie (graad 3-4: 57,1%). Bortezomib leek niet vaker tot trombocytopenie te leiden. Cytokinereleasesyndroom kwam vaak voor (65,3%), maar was alleen van graad 1-2. 34,7% van de patiënten ontwikkelde infecties van graad 3-4, maar er waren geen graad 5-events. Het geven van infectieprofylaxe werd sterk aangeraden.
In arm A, waarin alle patiënten de inductiefase afgerond hadden, vertoonden alle patiënten een complete respons (CR). In arm A1 en B kreeg een deel van de patiënten nog inductietherapie, en was het objectieve responspercentage respectievelijk 90% en 89,5%, met 70% en 52,5% CR. “100% van de evalueerbare patiënten bereikte MRD-negativiteit (10-5) al na de derde cyclus, wat bevestigd werd bij de zesde cyclus. Tot nu toe had geen enkele patiënt een MRD-positief resultaat na start van de behandeling”, meldde Raab.
“Teclistamab in combinatie met op daratumumab gebaseerde standaardbehandeling laat bij patiënten met TE-NDMM veelbelovende effectiviteit zien met zeer vroege en zeer hoge MRD-negativiteitspercentages.”
Referentie
1. Raab MS, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 493.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester, beiden internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In de HOVON147-studie werden twee behandelingen vergeleken bij smoldering multipel myeloom (SMM): triple-therapie bestaande uit carfilzomib, lenalidomide en dexamethason versus lenalidomide en dexamethason, met de mogelijkheid tot stamcelverzameling en twee jaar onderhoudsbehandeling met lenalidomide.1 De triple-therapie was effectiever, maar gaf ook meer toxiciteit, wat niet gewenst is bij hoogrisico-SMM. Als uitkomstmaten keken we naar meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit en progressievrije overleving (PFS), momenteel kijken we nog naar de tijd tot progressie naar myeloom.
In de AQUILA-studie werden met ruime criteria 390 patiënten met hoogrisico-SMM geïncludeerd, die werden gerandomiseerd tussen wel of geen behandeling met daratumumab.2 De mediane tijd tot progressie naar myeloom werd niet bereikt in de daratumumabgroep en was 41 maanden bij actieve monitoring. Dit is iets gunstiger dan real-worlddata van patiënten die normaal ook niet behandeld worden, maar er is duidelijk een significante verbetering bij patiënten die daratumumab krijgen. Daarnaast was de toxiciteit goed behandelbaar en hoefden maar heel weinig mensen te stoppen met de behandeling. Dit is een bijzonder mooie manier om de tijd tot progressie naar myeloom te verlengen. Ook de PFS2 en algehele overleving (OS) verbeterden, een volgende behandeling wordt dus niet belemmerd. De patiënten waren ook niet refractair geworden voor daratumumab. Het wachten is nu op goedkeuring door de FDA en EMA.
De CEPHEUS-studie was een studie bij over het algemeen oudere patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM), waarin daratumumab werd toegevoegd aan bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd).3 Na 54 maanden was het PFS-percentage 68% bij patiënten in de daratumumab-VRd-groep versus 50% bij patiënten die geen daratumumab kregen. De mediane PFS werd in de daratumumab-arm niet bereikt. MRD-negativiteit was in deze studie een primaire uitkomstmaat, en werd ongeveer 50% meer gezien bij patiënten die behandeld werden met daratumumab en VRd. Het is nog te vroeg om buiten studieverband te stoppen met behandeling op basis van MRD-negativiteit, daarvoor moeten we nog wachten op studies naar het effect op de uiteindelijke overleving.
Combinatie van teclistamab met daratumumab is eerder al veilig gebleken. In de MajesTEC-5-studie werd deze combinatie in de eerste lijn onderzocht bij transplantabele patiënten met NDMM.4 Teclistamab werd gegeven met daratumumab, lenalidomide en dexamethason met of zonder bortezomib. Preliminaire resultaten laten zien dat in alle armen na de derde cyclus 100% van de patiënten MRD-negatief was. Dat zijn mooie data waarmee hopelijk de PFS ook beter gaat worden. Ook mooi aan deze behandeling is dat alleen in de eerste en tweede cyclus steroïden werden gegeven. Juist bij deze nog onbehandelde patiëntenpopulatie zijn nog fitte T-cellen aanwezig waarmee de kans op MRD-negativiteit bij gebruik van teclistamab hoger wordt. Cytokinereleasesyndroom werd alleen gezien in de eerste cyclus, zoals verwacht, en lijkt vooralsnog goed hanteerbaar. Dit zijn hoopgevende data, hopelijk kunnen we teclistamab straks in de eerste lijn gaan geven.
Als onderdeel van de PERSEUS-studie werden bij diagnose circulerende tumorcellen in het bloed gemeten. De analyse daarvan laat nu zien dat het percentage circulerende tumorcellen gerelateerd is aan de prognose: hoe hoger het percentage, hoe slechter de prognose.5 De drempelwaarde van 0,175% gaf de beste verdeling in een goed- en slechtrisicogroep. Het percentage circulerende tumorcellen was een onafhankelijke prognostische factor, naast andere prognostische factoren zoals cytogenetische afwijkingen. Patiënten met zowel een hoog percentage circulerende tumorcellen als slechtrisico cytogenetische afwijkingen reageerden heel slecht op behandeling. Dit is een groep die je bij voorkeur met de allernieuwste middelen zou willen behandelen.
De HOVON95-studie was een van de eerste studies die de vraag stelde of met de komst van nieuwe middelen stamceltransplantaties nog nodig waren.6 In deze studie werd gerandomiseerd tussen bortezomib, melfalan en prednison (VMP) versus hogedosis-melfalan (HDM) en stamceltransplantatie, gevolgd door een tweede randomisatie met wel of geen VRd. Op de lange termijn is nu duidelijk geworden dat patiënten die HDM en stamceltransplantatie kregen het beter doen dan patiënten die VMP kregen. De langere follow-up laat nu ook duidelijk zien dat extra consolidatie met VRd zinvol is; zowel de PFS als OS werd verlengd. Consolidatie met VRd had vooral zin bij patiënten die met VMP voorbehandeld waren, maar het had minder zin bij patiënten met hoogrisico-afwijkingen. Met de huidige anti-CD38-behandelingen is dit weer anders, maar het is heel mooi om de langetermijndata van HOVON95 te zien. Secundaire maligniteiten werden in beide armen bij 9-10% van de patiënten gezien, wat laag is.
Referenties
1. Broijl A, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 676.
2. Dimopoulos MA, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 773.
3. Zweegman S, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 362.
4. Raab MS, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 493.
5. Bertamini L, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 487.
6. Sonneveld P, et al. Blood 2024;144(Suppl 1): abstr 674.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreken dr. Annemiek Broijl en dr. Ruth Wester ook de kenmerken en behandeling van hoogrisico-SMM, een studie met een dexamethason-sparend regime bij NDMM en een update van de Dreamm-7-studie met belantamab mafodotin. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts