De komende vier jaar kunnen patiënten met een uitgezaaid melanoom in het Antoni van Leeuwenhoek terecht voor een behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). Minister Schippers besloot begin juni om deze veelbelovende vorm van immunotherapie voorwaardelijk toe te laten tot het verzekerde pakket. De behandeling maakt deel uit van een internationale fase 3-studie die inzicht moet verschaffen in de effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit van deze persoonsgebonden behandeling.
De studie staat onder leiding van prof. dr. John Haanen, hoofd van de afdeling Medische Oncologie in het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) te Amsterdam. In navolging van eerdere Amerikaanse studies startte hij een aantal jaren geleden met deze behandeling voor patiënten met een uitgezaaid melanoom. Het onderzoek is intussen zo ver dat de tijd rijp is voor een groot opgezette fase 3-studie.
Bij de behandeling worden metastasen geïnfiltreerd door een overmacht aan lymfocyten, de TIL’s. Deze afweercellen waren altijd al in de tumoren aanwezig, maar onvoldoende om de ziekte een halt toe te roepen. “Wat we doen, is dat we een metastase verwijderen, er de TIL’s uit isoleren en die opkweken tot we miljarden cellen hebben, soms wel 100 miljard. Tegelijkertijd vergroten we het vermogen van de cellen om kankercellen te doden. Daarna geven we ze terug aan de patiënt. Uit de studies tot nog toe blijkt dat deze methode bij 40 tot 50% van de patiënten effect heeft. Bij sommige patiënten werkt ze zo goed dat alle uitzaaiingen verdwijnen. We denken dat een belangrijk deel van die patiënten helemaal genezen is, maar dat weten we over een paar jaar pas zeker.”
Dit is het principe. In de praktijk komt er meer bij kijken. De patiënten liggen gemiddeld twee tot drie weken in het ziekenhuis. De behandeling start met chemotherapie. Die is niet bedoeld om de kanker te bestrijden, maar om ruimte te creëren in het immuunsysteem. “Dat zit al vol cellen en je kunt er niet zomaar 100 miljard aan toevoegen.” De afweer van de patiënt is dan wel tijdelijk onderdrukt. Als hij de cellen terugkrijgt, krijgt hij ook gedurende een paar dagen een groeifactor.
Op basis van een in het AvL uitgevoerde feasibilitystudie bij tien patiënten weet Haanen dat zij het als een pittige behandeling ervaren. “Ze herstelden echter probleemloos. Omdat van de 500 patiënten die tot nu toe wereldwijd behandeld zijn, er maar twee zijn overleden aan een sepsis na een bacteriële infectie, denken we dat de behandeling op zichzelf veilig is.”
In die voorstudie is ook de nodige ervaring opgedaan met de techniek van het vermeerderen van de TIL’s. Dat doet het AvL in nauwe samenwerking met Sanquin, dat ook een productiefaciliteit heeft ingericht.
Patiënten
De nieuwe internationale fase 3-studie is opgezet om na te gaan of de TIL-behandeling even goed, zo niet beter is dan de bestaande behandelingen. “Daarom vergelijken we TIL met T-celactivering door middel van ipilimumab. De financiering is nu geregeld dankzij het besluit van de minister om de behandeling voor vier jaar toe te laten tot het basispakket als ‘een potentieel nieuwe en belangrijke behandeling’.
“De totale studie vereist 168 patiënten waarvan de helft TIL en de andere helft ipilimumab krijgt. In Nederland gaan we uit van circa 50 TIL-behandelingen in drie jaar. Het vierde jaar hebben we nodig om voldoende follow-upgegevens te kunnen verzamelen.”
Haanen bespreekt met de veertien centra die nu patiënten met uitgezaaide melanomen behandelen wie voor inclusie in aanmerking komt. “Deze patiënten mogen hooguit 70 jaar zijn, want ze moeten een behandeling met hoge doses chemotherapie aankunnen. Daarnaast moeten ze een goede hart-longconditie hebben en liever geen hersenmetastasen of hooguit twee kleiner dan 1 cm waar ze nog geen last van hebben. Uiteraard moet er ook een verwijderbare metastase zijn van minstens 2 tot 3 cm. Anders is die te klein om voldoende lymfocyten uit te kunnen kweken. Het is geen probleem als patiënten eerder zijn behandeld met een BRAF-remmer, chemotherapie of een andere therapie.”
Non-respons
Een prangende vraag is waarom 50 tot 60% van de patiënten niet op de therapie reageert. “Dat weten we niet precies”, zegt Haanen. “Het kan zijn dat er in de omgeving van de tumor cellen zitten die de afweerreactie remmen, maar het komt ook voor dat de tumor zelf stoffen maakt die dit doen. De tumor kan intussen ook genetisch veranderd zijn, zodat de TIL’s hem niet meer als doelwit herkennen. Welk mechanisme dominant is, weten we nog steeds niet.”
Aan de studie wordt nog het nodige onderzoek gekoppeld, waarvan dit één aspect is. “Bij patiënten die niet reageren, gaan we opnieuw biopteren om te zien of er überhaupt TIL-cellen in de tumor terechtkwamen. We houden er ook rekening mee dat sommige metastasen zullen reageren en andere niet. De resterende kunnen dan eventueel chirurgisch verwijderd moeten worden. Daarnaast willen we onderzoeken waar in de tumor de TIL’s precies zitten en welke kenmerken van de tumor ze eigenlijk herkennen.”
Toekomst
Melanomen zijn niet de enige vorm van kanker die met tumorinfiltrerende lymfocyten behandeld kan worden, denkt Haanen. “Bij veel vormen van kanker is de aanwezigheid van TIL’s geassocieerd is met een betere prognose. Blijkbaar hebben ze hier een functie. We versterken die dan ook met middelen als ipilimumab, anti-PD1 et cetera. Die werken ook alleen als TIL’s aanwezig zijn.”
Daarnaast zijn tumoren die heel veel mutaties hebben ondergaan vatbaar voor immunotherapie. “Hoe meer mutaties, des te groter de kans dat op de tumorcel antigenen zitten die het immuunsysteem als lichaamsvreemd herkent. Tumoren met veel mutaties, zoals melanomen, longkanker en maagkanker, maar ook door virussen veroorzaakte vormen, blijken dan ook heel gevoelig te zijn voor immuuntherapie. Vormen van kanker die heel snel groeien en waar de patiënten vaak heel ziek van zijn, zijn dat doorgaans minder. “Het immuunsysteem heeft wat tijd nodig om tot een reactie te komen. Duurt dit te lang, dan kan het de ziekte niet meer bijhouden.”
Formeel is TIL een farmaceuticum, maar dan een persoonsgebonden product in de categorie Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP). Als de studie goed uitpakt, kan het als zodanig worden goedgekeurd door de EMA. Die beoordeelt uiteindelijk of het product voldoet aan de eisen van registratie. “De nu gestarte studie moet daarvoor de benodigde informatie opleveren. Veel zal afhangen van hoeveel patiënten andere centra hiervoor zullen doorverwijzen”, aldus Haanen.
Drs. H.E.A. Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4