Toevoeging van tucatinib aan onderhoudstherapie met trastuzumab en pertuzumab in de eerste lijn resulteerde in een significante verbetering van de progressievrije overleving met 8,6 maanden bij vrouwen met HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker. Dr. Erika Hamilton (Nashville, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten van de HER2CLIMB-05-studie tijdens de SABCS 2025.
Voor patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker (HER2+ mBC) bestaat de eerstelijnsbehandeling uit een taxaan (T) in combinatie met anti-HER2-therapie met trastuzumab (H) en pertuzumab (P), gevolgd door onderhoudstherapie met HP, maar de meeste patiënten ontwikkelen uiteindelijk een recidief. Tucatinib (TUC) remt HER2 via intracellulaire binding aan het kinasedomein, anders dan H en P die extracellulair binden. In combinatie met capecitabine en H verbeterde TUC de overleving van uitgebreid behandelde patiënten met HER2+ mBC. De fase 3-HER2CLIMB-05-studie is opgezet om de effectiviteit en veiligheid te evalueren van de toevoeging van TUC aan HP-onderhoudstherapie in de eerste lijn.
HER2CLIMB-05-studie
In de studie werden 654 vrouwen geïncludeerd met niet eerder behandelde mBC en geen tekenen van progressie na vier-acht kuren THP. De patiënten hadden geen of alleen asymptomatische hersenmetastasen. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten ofwel TUC + HP, ofwel placebo + HP. Patiënten met hormoonreceptor-positieve tumoren (ongeveer de helft van de patiënten) konden ook endocriene therapie krijgen tijdens de onderhoudsfase. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) zoals vastgesteld door de onderzoeker. De mediane follow-up voor PFS was 23 maanden.
Verbeterde PFS
“Tucatinib zorgde voor een significante verbetering van de PFS. De mediane PFS verbeterde van 16,3 maanden met placebo + HP naar 24,9 maanden met TUC + HP, een voordeel van 8,6 maanden (HR 0,641; p<0,0001)”, zei Erika Hamilton.1 Een significant PFS-voordeel van toevoeging van TUC was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen, waaronder die op basis van hormoonreceptorstatus, de aanwezigheid van hersenmetastasen en leeftijd. Bij patiënten met hormoonreceptor-negatieve tumoren was de mediane PFS 24,9 maanden met TUC + HP versus 12,6 maanden met placebo + HP (HR 0,554; p=0,0002). Bij hormoonreceptor-positieve patiënten was het PFS-voordeel kleiner, maar nog steeds statistisch significant (25,0 versus 18,1 maanden; HR 0,725; p=0,0389).
Ook patiënten met hersenmetastasen op baseline (12,2%) lijken voordeel te hebben van TUC: een exploratieve analyse laat een toename van de mediane centraalzenuwstelsel-PFS zien, van 4,3 maanden met placebo + HP tot 8,5 maanden met TUC + HP. De algehele overlevings(OS)-data waren nog immatuur, maar in de TUC-arm was een numerieke trend tot verbetering van de OS zichtbaar (18 events versus 33 in de placeboarm; HR 0,539).
Hanteerbaar veiligheidsprofiel
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE’s) van graad 3 of hoger kwamen voor bij 42,3% van de patiënten met TUC + HP versus 24,4% met placebo + HP. De meest voorkomende TEAE’s in de TUC-arm waren diarree, misselijkheid, verhoogde leverenzymwaarden, gewrichtspijn en vermoeidheid. Verhoogde leverenzymwaarden waren reversibel met aanpassing van de dosis. Diarree was meestal van graad 1-2. In de TUC-arm stopte 13,5% van de patiënten met de behandeling vanwege TEAE’s, meestal vanwege verhoogde leverenzymwaarden.
“De HER2CLIMB-05-studie heeft laten zien dat de toevoeging van tucatinib aan trastuzumab en pertuzumab een betere eerstelijns onderhoudstherapie-optie vormt voor patiënten met HER2+ mBC, waardoor de tijd tot ziekteprogressie en de chemotherapievrije periode mogelijk kunnen worden verlengd”, concludeerde Hamilton. De studie werd gelijktijdig met de SABCS 2025 gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology.2
Referenties
1. Hamilton E, et al. SABCS 2025: abstr GS1-01.
2. Dieras V, et al. J Clin Oncol 2025; DOI: 10.1200/JCO-25-02600.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Maastricht UMC+, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Wat waren tijdens de SABCS belangrijke studies naar behandelopties voor HER2-positieve borstkanker? Allereerst de HER2CLIMB-05-studie.1 In deze studie is onderzocht of de onderhoudsbehandeling na vier tot acht kuren taxaan met trastuzumab en pertuzumab verbeterd kon worden. Patiënten met niet eerder behandelde, HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker werden gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met trastuzumab en pertuzumab plus placebo of plus tucatinib. Ongeveer de helft van de tumoren was hormoonreceptor (HR)-positief. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). In de controlegroep bedroeg de mediane PFS 16 maanden, tegenover 25 maanden in de groep die tucatinib ontving; een indrukwekkend verschil van negen maanden (HR 0,64). Bij patiënten met een HR-negatieve tumor was de PFS-winst zelfs ongeveer twaalf maanden in het voordeel van tucatinib (HR 0,55), terwijl deze winst bij patiënten met een HR-positieve tumor bijna zeven maanden bedroeg (HR 0,72). De resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) waren nog immatuur, maar er werden 33 OS-events gerapporteerd in de controlegroep versus 18 in de tucatinibgroep. Dat is veelbelovend en wijst op een mogelijk OS-voordeel van tucatinib. Al met al lijkt tucatinib een interessante toevoeging in de onderhoudsfase, met name voor patiënten met een HR-negatieve tumor. Deze studie benadrukt bovendien dat we binnen de groep HER2-positieve tumoren verder moeten differentiëren tussen HR-positieve en HR-negatieve ziekte.
In zowel de neoadjuvante als adjuvante setting bij HER2-positieve tumoren werden er studies gepresenteerd met trastuzumab deruxtecan (T-DXd). Bij het inzetten van T-DXd zijn voor beide settings kanttekeningen te plaatsen. Zo worden in de adjuvante setting meer kuren T-DXd gegeven, wat gepaard gaat met een hoger risico op pneumonitis. In de neoadjuvante setting worden weliswaar minder kuren gegeven, maar zouden alle patiënten behandeld moeten worden met T-DXd, wat betekent dat het om een grotere patiëntengroep gaat. In de DESTINY-Breast05-studie werd T-DXd onderzocht versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in de adjuvante setting.2 Bij patiënten die eerder platinabevattende chemotherapie hadden gehad, liet deze studie na drie jaar een absolute verbetering van de invasieve-ziektevrije overleving (iDFS) zien van 5% in het voordeel van T-DXd. Bij patiënten die eerder met antracyclines behandeld waren, was de absolute toename in driejaars-iDFS zelfs 10%. Dit zijn hoopvolle bevindingen, al moeten de OS-resultaten nog afgewacht worden. Het ligt voor de hand dat T-DXd de komende jaren een plek zal krijgen bij vroeg-stadiumborstkanker. Daarmee nemen de keuzemogelijkheden in deze setting toe en wordt het steeds belangrijker om goed te bepalen welk middel wanneer ingezet moet worden en welke patiënten daadwerkelijk T-DXd nodig hebben.
Een mogelijke manier om patiënten verder te differentiëren is op basis van tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s). In een analyse binnen de APHINITY-studie is onderzocht of bepaling van het aantal TIL’s in het operatiepreparaat kan helpen bij het identificeren van patiënten die baat hebben bij pertuzumab, en of dit aantal TIL’s iets zegt over de prognose.3 In deze studie, die al geruime tijd geleden is opgezet, werden meer dan 4.000 patiënten na chirurgie gerandomiseerd tussen chemotherapie en trastuzumab met of zonder pertuzumab. De initiële resultaten waren destijds wat teleurstellend, waardoor pertuzumab in Nederland alleen beschikbaar kwam in de neoadjuvante setting.4 In de huidige analyse werden handmatige, digitale en AI-gebaseerde methoden voor TIL-kwantificatie met elkaar vergeleken.3 De eerste vraag was hoe goed de concordantie tussen deze methoden was. Die bleek goed wanneer een afkapwaarde van 60% TIL’s werd gehanteerd. Vervolgens werd gekeken of een TIL-score van ≥60% prognostisch gunstig was, wat voor alle drie de methoden inderdaad het geval bleek. Patiënten met een hoge TIL-score én de aanwezigheid van zogenoemde immune hotspots hadden de beste prognose: na vijf jaar was de adjuvante behandeling met chemotherapie, trastuzumab en pertuzumab bij hen geassocieerd met een iDFS van 97,2%. Daarnaast bleek dat de groep met een hoge TIL-score baat had bij de toevoeging van pertuzumab. Ook deze analyse laat zien dat we steeds vaker moeten nadenken over de vraag: wie heeft wat nodig? Moeten we pertuzumab bij iedere patiënt inzetten? Dat maakt congressen zoals de SABCS zo waardevol. Ze leiden niet altijd tot directe veranderingen in de klinische praktijk, maar dragen wel bij aan een steeds beter begrip van de ziekte. Wat we nu al wél kunnen doen, is onze pathologen vragen om standaard TIL’s te bepalen. Deze kunnen een belangrijke rol spelen bij het afwegen of een patiënt mild of juist intensiever behandeld moet worden.
Referenties
1. Hamilton E, et al. SABCS 2025; abstr GS1-01.
2. Loibl S, et al. SABCS 2025; abstr RF6-01.
3. Salgado R, et al. SABCS 2025; abstr GS1-05.
4. Von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017;377:122-31.
In een podcast bespreken prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook de DETECT V-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts