Bij patiënten met vroege triple-negatieve borstkanker die na neoadjuvante chemotherapie nog resttumoren hebben, is een lage Ki67-waarde prognostisch voor een betere afstandsziektevrije en algehele overleving, vooral in combinatie met hoge percentages tumorinfiltrerende lymfocyten. Dat blijkt uit een gepoolde analyse van negen Duitse studies, die dr. Johannes Holtschmidt (Neu-Isenburg, Duitsland) presenteerde tijdens de SABCS 2025.
Patiënten met vroege triple-negatieve borstkanker (TNBC) bij wie na neoadjuvante chemotherapie nog invasieve resttumoren aanwezig zijn, hebben een hoger risico op recidieven. Maar lang niet al deze patiënten ontwikkelen een recidief, en de bepaling van de pathologisch complete respons alleen is niet voldoende om te voorspellen wie het hoogste risico heeft. “Daarom onderzochten we proliferatie (gemeten met Ki67) en tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) in residuele invasieve borsttumoren voor een betere voorspelling van de uitkomst”, zei Johannes Holtschmidt.
Negen studies
In totaal verzamelden ze de gegevens van 3.017 patiënten met vroege TNBC uit negen neoadjuvante gerandomiseerde studies van de German Breast Group/Breast Study Group (GBG/AGO-B).1 Ongeveer de helft van hen had na neoadjuvante chemotherapie nog invasieve resttumoren, van 640 van deze patiënten was materiaal beschikbaar voor evaluatie van Ki67 en TIL’s. Alle bepalingen werden centraal uitgevoerd. De afstandsziektevrije overleving (D-DFS) werd gekozen als primaire uitkomstmaat, de algehele overleving (OS) was een secundaire uitkomstmaat.
Beste uitkomsten met lage Ki67 en hoge TIL’s
“Ki67 >15% was geassocieerd met een significant slechtere D-DFS en OS dan Ki67 ≤15%”, meldde Holtschmidt. Met elke 10% toename in Ki67 werd een significante toename van het relatieve risico (HR) op D-DFS- en OS-events gezien met 9,4% en 10,7%.
Ten minste 50% TIL’s in de resttumoren was geassocieerd met een significante verbetering van de OS en een duidelijke trend tot een verbeterde D-DFS. Het relatieve risico op D-DFS- of OS-events nam af met 6,3% en 8,7% met elke 10% hogere TIL-niveaus ten tijde van de operatie.
Combinatie van beide markers, met een afkapwaarde van 15% voor Ki67 en 50% voor TIL’s, verdeelde de patiënten in vier subgroepen met verschillende D-DFS en OS. Patiënten met Ki67 ≤15% en TIL’s ≥50% hadden de beste D-DFS en OS, en patiënten met Ki67 >15% en TIL’s <50% de slechtste (HR 3,62 en p<0,0001 voor D-DFS; HR 7,57 en p<0,0001 voor OS). “Na vijf jaar was het absolute verschil in D-DFS en OS tussen deze twee groepen respectievelijk 41,3% en 44,1%”, aldus Holtschmidt.
Binnen de groep patiënten met beperkte resttumoren (ypT1, ypN0) hadden degenen met Ki67 ≤15% en TIL’s ≥50% numeriek een betere D-DFS en OS dan degenen die niet aan deze criteria voldeden (vijfjaars-D-DFS 87,5% versus 76,1%; vijfjaars-OS 96,8% versus 82,7%).
“Onze resultaten suggereren dat de gecombineerde bepaling van Ki67 en TIL’s in resttumoren na neoadjuvante chemotherapie voor TNBC in de klinische praktijk kan worden gedaan om de individuele risicobeoordeling te verbeteren en om gepersonaliseerde selectie van post-neoadjuvante behandelstrategieën te verbeteren”, zei Holtschmidt.
Referentie
1. Holtschmidt J, et al. SABCS 2025; abstr RF2-01.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, en prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het gebied van triple-negatieve borstkanker (TNBC) werden veel interessante studies gepresenteerd tijdens de SABCS, maar geen ervan leidde tot directe veranderingen in de dagelijkse praktijk. In een boeiende studie werden prognostische biomarkers bij restziekte onderzocht, zoals de proliferatiemarker Ki67 en tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s).1 Dit betrof een gepoolde analyse van negen neoadjuvante GBG/AGO-B-studies bij TNBC, met in totaal meer dan 3.000 patiënten. Hierbij werd specifiek gekeken naar de groep zonder pathologisch complete respons (pCR) na neoadjuvante chemotherapie (NAC). Dit is in de regel een ongunstig prognostisch teken, maar hier zitten ook patiënten bij die een prima uitkomst hebben. De vraag is alleen of we deze patiënten kunnen identificeren. Van in totaal 640 patiënten zonder pCR was materiaal beschikbaar voor het bepalen van Ki67 en TIL’s. De meesten van hen hadden een cT2-tumor bij diagnose, ongeveer een derde was klierpositief (cN+) en bijna al deze patiënten hadden een Ki67 >15%. Bijna de helft van de patiënten had een TIL-score <10%. De resultaten toonden dat onder de patiënten met een ypT1, ypN0, Ki67 <15% en een TIL-score ≥50%, na vijf jaar nog 97% van de patiënten in leven was. Uit deze studie blijkt dat bij TNBC de TIL-score en de Ki67 ná NAC mogelijk een belangrijke rol spelen, op basis waarvan in de toekomst de behandeling bij minimale restziekte (geen pCR) mogelijk gede-escaleerd kan worden.
Daarnaast was er tijdens de SABCS veel aandacht voor de toegevoegde waarde van carboplatine. Er werd een gepoolde analyse van drie grote gerandomiseerde studies (BrighTNess, CALGB 40603 en GeparSixto) gepresenteerd waarin standaard NAC met of zonder carboplatine onderzocht is.2 Alleen de BrighTNess rapporteerde eerder een positief resultaat. In de gepoolde analyse is gekeken of het toevoegen van carboplatine leidt tot meer pCR’s of betere overlevingsuitkomsten. Het percentage patiënten met een pCR was 40% in de groep die standaard chemotherapie kreeg en 55% in de groep die ook carboplatine kreeg. Interessant was dat er bij patiënten met wildtype BRCA-genen een pCR-voordeel gezien werd met carboplatine, maar niet bij patiënten met een BRCA-mutatie. Bij zowel patiënten met als patiënten zonder BRCA-mutatie werd een voordeel in eventvrije overleving (EFS) na vijf jaar gerapporteerd. De onderzoekers zagen echter geen voordeel in algehele overleving (OS) met de toevoeging van carboplatine in de groep met een wildtype BRCA-status. We weten dat er bij de patiënten met een BRCA-mutatie vaak sprake is van homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) en carboplatine een middel is dat bij uitstek dat type tumorcellen kan elimineren. In de groep patiënten met een wildtype BRCA-status is er vaak een mix van patiënten met en zonder HRD; mogelijk is dit een verklaring voor het gevonden verschil.
In de CITRINE-studie is de meerwaarde van het toevoegen van carboplatine in de adjuvante setting onderzocht bij ruim 800 vrouwen met hoog-risico-, vroeg-stadium-TNBC.3 Zij ontvingen een adjuvante behandeling met epirubicine en cyclofosfamide, gevolgd door paclitaxel met of zonder carboplatine. De primaire uitkomstmaat was de ziektevrije overleving (DFS). Na een mediane follow-up van 44,7 maanden was de driejaars-DFS 86% in de groep die geen carboplatine kreeg en 92% in de groep die wel carboplatine kreeg (HR 0,64). Dat was een significant verschil. De driejaars-OS was ook significant verschillend: 94% zonder carboplatine en 98% met (HR 0,41). Interessant was dat de N0-patiënten alleen konden deelnemen aan de studie als er sprake was van een Ki67 ≥50%. Dat zou kunnen duiden op HRD. Het is dus mogelijk dat deze groep van N0-patiënten was verrijkt voor HRD, wat het gevonden verschil tussen deze adjuvante studie en de gepoolde neoadjuvante studie voor een deel kan verklaren.
Referenties
1. Holtschmidt J, et al. SABCS 2025; abstr RF2-01.
2. Felsheim BM, et al. SABCS 2025; abstr RF2-02.
3. Liu Y, et al. SABCS 2025; abstr RF2-04.
In een podcast bespreken prof. dr. Agnes Jager en prof. dr. Sabine Linn naast bovenstaande studies ook een prospectieve substudie van de NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze, waarin gekeken is naar de impact van immunotherapie op de fertiliteit van jonge vrouwen met TNBC, en de SOLTI-RADIOLA naar een functionele RAD51-test. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts