Vrouwen met hoog-risico-endometriumcarcinoom krijgen standaard adjuvante chemo-radiotherapie. In de RAINBO-studies wordt onderzocht of hierbij meer maatwerk mogelijk is op basis van het moleculaire profiel van de tumor. In de RAINBO RED wordt de adjuvante behandeling geëscaleerd door toevoeging van de PARP-remmer olaparib. Internist-oncoloog dr. Jasper Vleugels (Amsterdam UMC) licht de studie toe.
Met een jaarlijkse incidentie van ruim 2.000 nieuwe diagnoses is endometriumcarcinoom de meest voorkomende gynaecologische tumorsoort in Nederland. “Die incidentie stijgt gestaag, ook wereldwijd. De wereldwijde toename van zowel het aantal mensen met obesitas als het aantal oudere mensen speelt hierbij wellicht een rol. Dit zijn beide risicofactoren voor het ontwikkelen van endometriumcarcinoom”, vertelt Jasper Vleugels. Geluk bij een ongeluk: endometriumcarcinoom wordt in veel gevallen (circa 70-75%) al in een vroeg stadium gediagnosticeerd. Dat is te danken aan het belangrijkste (en goed waarneembare) symptoom: postmenopauzaal vaginaal bloedverlies. In dit vroege ziektestadium volstaat operatieve verwijdering van de tumor. De tienjaarsoverleving hierna bedraagt bijna 90%.
“Bij ongeveer 15 tot 20% van de vrouwen is er echter sprake van hoog-risico-endometriumcarcinoom, dat wil zeggen een verhoogd risico op het ontstaan van metastasen op afstand en dientengevolge minder kans op overleving.” Deze vrouwen kregen voorheen na de operatie een adjuvante behandeling in de vorm van radiotherapie. “Sinds de uitkomsten van de in Leiden geïnitieerde PORTEC-3 bekend zijn, weten we dat het combineren van adjuvante radiotherapie met chemotherapie de overleving verder verbetert.”1
Moleculaire profielen
Het ene endometriumcarcinoom is echter het andere niet. Op basis van hun moleculaire profiel zijn endometriumcarcinomen op te delen in vier subtypen: p53abn, POLEmut, mismatch-repairdeficiënt (MMRd) en no specific molecular profile (NSMP).2 Toen de patiënten die hadden deelgenomen aan de PORTEC-3-studie post hoc werden opgesplitst op basis van het moleculaire profiel van hun tumor, werd duidelijk dat dit profiel zowel prognostische als predictieve waarde heeft.3 “Zo hebben patiënten met een tumor met een POLEmut-profiel de gunstigste prognose en profiteren zij relatief het minst van de toevoeging van chemotherapie aan de adjuvante behandeling. Patiënten met een tumor met een p53abn-profiel hebben daarentegen de minst goede prognose, maar profiteren juist het meest van de toevoeging van de chemotherapie aan de adjuvante behandeling”, schetst Vleugels de verschillen.3
Dit inzicht riep de vraag op of het wel zo verstandig is om alle patiënten met endometriumcarcinoom en een verhoogd risico op het ontstaan van metastasen dezelfde adjuvante behandeling te geven. “Zou het niet beter zijn meer maatwerk te leveren? Waarbij bij patiënten met een gunstige prognose de adjuvante behandeling mogelijk gede-escaleerd zou kunnen worden, terwijl patiënten met een ongunstige prognose juist een wat intensievere behandeling zouden kunnen krijgen.”
RAINBO-studie
Dit idee is de afgelopen jaren uitgewerkt in de recent gestarte RAINBO-studie.4 Onder de vlag van het RAINBO Research Consortium doen hieraan centra mee uit tal van landen: Frankrijk, Nederland, Groot-Brittannië, Noorwegen, België, Italië, Duitsland, Tsjechië, Slowakije, India, Canada, Australië, Nieuw-Zeeland en de Verenigde Staten. De RAINBO-studie bestaat uit vier gerandomiseerde fase 3-deelstudies. Hiervan richt RAINBO RED zich op het optimaliseren van de adjuvante behandeling voor patiënten met een p53abn-tumor. RAINBO GREEN richt zich op de adjuvante behandeling voor patiënten met een MMRd-tumor, RAINBO ORANGE op de adjuvante behandeling voor patiënten met een NSMP-tumor en RAINBO BLUE op de adjuvante behandeling voor patiënten met een POLEmut-tumor.
Concreet betekent dit dat de BLUE-studie onderzoekt of de adjuvante chemotherapie geheel kan worden weggelaten zonder de overleving ongunstig te beïnvloeden; de GREEN-studie vervangt de adjuvante chemotherapie door immunotherapie en in de ORANGE-studie is hormoontherapie het alternatief voor de adjuvante chemotherapie. In de RAINBO RED-studie, ten slotte, wordt onderzocht of een één jaar durende adjuvante behandeling met de PARP-remmer olaparib na afloop van de adjuvante chemo-radiotherapie de overleving van de patiënten met een p53abn-tumor verder kan verbeteren.
Overeenkomsten met HRD-tumoren
Vleugels is samen met dr. Nanda Horeweg (LUMC) ‘kartrekker’ van het Nederlandse deel van de RAINBO RED-studie, dat dankzij een subsidie van KWF Kankerbestrijding kan worden uitgevoerd. “De rationale bij deze deelstudie is dat p53abn-endometriumcarcinomen wat betreft hun DNA-afwijkingen overeenkomsten vertonen met tumoren met zogeheten homologe-recombinatiedeficiëntie, kortweg HRD. Van tumoren met een hoge mate van HRD, bijvoorbeeld BRCA-gemuteerde tumoren, weten we dat ze gevoelig zijn voor PARP-remmers. Dat maakt het interessant om na te gaan of een behandeling met een PARP-remmer, in dit geval olaparib, de patiënten met een p53abn-tumor nog extra overlevingswinst kan bieden.”
Hiervoor zullen in de RAINBO RED-studie in totaal 554 patiënten met een hoog-risico p53abn-endometriumcarcinoom worden geïncludeerd, waarvan tachtig patiënten in Nederland. De deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar standaard adjuvante chemo-radiotherapie of adjuvante chemoradiotherapie gevolgd door één jaar behandeling met olaparib.
“De primaire uitkomstmaat van de RED-studie is de driejaars ziektevrije overleving. Secundaire uitkomstmaten zijn de algehele en ziektespecifieke overleving, toxiciteit, veiligheid, verdraagbaarheid, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit van de behandeling. Daarnaast leggen we een biobank aan met tumorweefsel en bloedmonsters van alle deelnemers. Op basis daarvan voeren we exploratieve analyses uit. Deze moeten duidelijk maken of er binnen de groep patiënten met een p53abn-endometriumcarcinoom predictieve parameters te identificeren zijn. Zulke parameters zouden kunnen helpen om binnen deze populatie patiënten te onderscheiden die meer of juist minder baat hebben bij het toevoegen van adjuvante behandeling met olaparib.”
CTIS
Voordat het zover is dat er conclusies getrokken kunnen worden uit de RAINBO RED-studie zijn we wel een paar jaar verder, tempert Vleugels de verwachtingen. “Deze deelstudie is eerder in 2025 gestart met de inclusie in Frankrijk, dat de internationale kartrekker van de RED-studie is. Frankrijk, preciezer gezegd de onderzoekers van het Institute Gustave Roussy in Villejuif onder leiding van dr. Alexandra Leary, verzorgen ook voor de centra in de andere landen de aanmelding in CTIS, het Clinical Trials Information System waar tegenwoordig alle Europese studies met geneesmiddelen moeten worden aangemeld. Voor de Nederlandse deelname betekent dit dat we alle documentatie gereed moeten maken voor de CTIS-aanmelding door de Franse collega’s, die gepland staat voor het eerste kwartaal van 2026. We zullen daarna daadwerkelijk met de inclusie van patiënten in Nederland voor de RED-studie gaan starten. De GREEN- en BLUE-studies zijn in Nederland al eerder gestart met inclusie. Voor de ORANGE-studie moet voor Nederlandse deelname nog financiering worden gevonden.”
Referenties
1. De Boer SM, et al. Lancet Oncol 2019;20:1273-85.
2. Levine DA, et al. Nature 2013;497:67-73.
3. Post CC, et al. Lancet Oncol 2025;26:1370-81.
4. RAINBO Research Consortium. Int J Gynecol Cancer 2023;33:109-17.
5. Clements A, et al. Gynecol Oncol 2025;193:119-29.
6. Caruso G, et al. JAMA 2025;334:1278-91.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2026 vol 17 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanny Pijnenborg, hoogleraar Gynaecologische oncologie, Radboudumc, Nijmegen
Zowel de PORTEC-3- als de GOG-258-studie heeft het belang aangetoond van adjuvante chemotherapie bij patiënten met hoog-risico-endometriumcarcinoom.5 Aanvullende post-hoc subgroepanalyses van beide studies hebben bovendien laten zien dat bij patiënten met p53abn-tumoren de progressievrije en algehele overleving het minst gunstig is. Daarom is het goed nieuws dat er juist voor deze patiënten in de RAINBO RED-studie wordt onderzocht of deze behandeluitkomsten kunnen worden verbeterd.
Daarbij wordt gebruikgemaakt van de kennis en ervaring die de afgelopen decennia is opgedaan bij de behandeling van ovariumcarcinoom, te weten de gevoeligheid van BRCA-gemuteerde tumoren voor behandeling met een PARP-remmer.6 Het feit dat p53abn-endometriumcarcinoom moleculair gelijkenis lijkt te vertonen met BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom – beide typen vertonen frequent homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) – suggereert dat ook p53abn-endometriumcarcinomen mogelijk gevoelig zijn voor PARP-remming.
De exploratieve analyses die in de RAINBO RED-studie gedaan gaan worden aan de hand van tumorweefsels en bloedmonsters maakt het bovendien mogelijk de doelgroep die gevoelig is voor PARP-remming nog nauwkeuriger te definiëren. Dat kan de toekomstige vergoeding van de behandeling ten goede komen.