Om de beste behandelkeuze te kunnen maken, moet zoveel mogelijk diagnostische informatie over de patiënt en de tumor beschikbaar zijn. Hartwig Medical Foundation wil dit mede mogelijk maken. Daarin worden forse stappen gezet, stelt dr. Paul Roepman, klinisch moleculair bioloog in de pathologie, met name in het moleculair DNA-onderzoek. Maar er is nog veel werk te doen voordat dit ook routinematig en voor alle patiënten wordt gedaan.
Hartwig Medical Foundation kwam in 2015 tot stand vanuit de Stichting Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT). “Vergis je niet”, zegt Paul Roepman, “het is in eerste instantie niet opgezet met het oog op de patiëntenzorg van vandaag, maar vanuit het oogpunt van onderzoek en voor verbetering van de zorg voor de patiënt van morgen. In feite was het een databanking-studie om de wetenschap en ontwikkeling in de zorg verder te helpen. In het eerste jaar werd het DNA-onderzoek ook nog gedaan door het UMC Utrecht. In 2016 volgde een belangrijke stap, toen de panel sequencing werd vervangen door de whole genome sequencing (WGS), om echt alle DNA-informatie van de tumor en de patiënt te kunnen vangen. Met de patiëntendata die hiermee beschikbaar kwamen, konden we een databank aanleggen voor wetenschappelijk onderzoek en verdere verbetering van de patiëntenzorg.”
Vijf jaar geleden volgde opnieuw een belangrijke stap, toen hoogleraar medische oncologie prof. dr. Emile Voest (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) de DRUP-studie startte voor patiënten met vergevorderde of uitgezaaide kanker voor wie geen standaardbehandeling meer beschikbaar was. Roepman: “Toen kregen we vanuit de kliniek steeds vaker de vraag: ‘Mooi, die databanking en toekomstig onderzoek, maar bieden de WGS-data van de patiënt niet ook nu al een optie voor eventuele vervolgbehandeling?’. Dat was de reden om de directe terugkoppeling en rapportage van het WGS-onderzoek professioneler te gaan opzetten en de data niet langer alleen beschikbaar te stellen voor wetenschappelijk onderzoek, maar ook voor de directe patiëntenzorg.”
Snelle ontwikkelstappen
Al snel werd duidelijk dat WGS veel meer informatie en biomarkers opleverde dan waarmee de artsen bekend waren. “De klassieke mutaties kenden ze wel”, zegt Roepman, “maar over alle aanvullende data daar omheen was duidelijk sprake van een gebrek aan kennis over wat deze betekenden en wat ze daarmee konden doen voor de patiënten. Denk hierbij aan mutaties in minder bekende genen, genfusies, maar ook mutatieprofielen. We beseften dat we artsen met alleen een technisch rapport niet heel veel verder zouden helpen. Het was dus nodig om ook een klinische interpretatie van de data te bieden. Daarnaast gebruiken we een grote bestaande kennisdatabank met alle relevante wetenschappelijke literatuur, inclusief het wetenschappelijke bewijs voor de behandelopties die daarin worden beschreven. En omdat we beseften dat deze internationale kennis niet altijd de Nederlandse werkelijkheid weerspiegelt, zochten we samenwerking met iClusion, dat een up-to-date databank heeft van alle klinische studies in de oncologie die in Nederland open zijn. De arts heeft hiermee rechtstreeks toegang tot relevant klinisch onderzoek voor een individuele patiënt.”
Een enorme meerwaarde, stelt Roepman. “We hebben vooral de laatste jaren veel geïnvesteerd in rapporten die de behandelaar en de patiënt echt verder helpen.”
Stap naar standaardisatie
Hartwig Medical Foundation werkt samen met de universitaire medische centra, het Antoni van Leeuwenhoek en enkele perifere ziekenhuizen. “Toepassing van deze techniek vraagt om vriesweefsel”, zegt Roepman. “Dat is er niet altijd, want de routine is nog vaak dat patiëntmateriaal in paraffine wordt ingebed. Het nadeel daarvan is dat tijdens het opwerken met formaline het DNA grotendeels beschadigd wordt. Dan heeft ons laboratorium dus een vers biopt nodig van de tumor of uitzaaiing. Met bloed als referentie, om te kunnen vaststellen wat wel en niet tumorspecifiek is.”
Hij vervolgt: “We hebben in 44 ziekenhuizen een geslaagde studie gedaan om die vriesbiopt-optie als standaard toe te passen, dus technisch gezien is dit geen probleem. Het moet alleen nog worden geïmplementeerd in de routinezorg. Het goede nieuws is dat er nu voor Primaire Tumor Onbekend (PTO) een vergoedingstitel bestaat. Alle academische ziekenhuizen en het Antoni van Leeuwenhoek gaan dit nu als standaarddiagnostiek opnemen. Met andere ziekenhuizen zijn we in gesprek.”
Interessant in dit verband is ook de GENAYA-studie.1 Hierin wordt de komende vier jaar van 1.000 jongvolwassenen met kanker het complete DNA van de tumor in kaart gebracht. “Ook al die data vinden weer hun weg naar onze databank”, zegt Roepman. “Inmiddels bevat die databank al data van zo’n 7.000 patiënten. Het is daarmee wereldwijd de grootste databank voor uitgezaaide kanker.”
Toekomstbeeld
“Het werk van Hartwig Medical Foundation is nog lang niet gedaan zo lang compleet DNA-onderzoek voor alle patiënten met uitgezaaide kanker geen routine is”, zegt Roepman. “En dan bij voorkeur met WGS natuurlijk, want andere technieken zijn minder compleet. Van de patiënten met een NTRK-fusie bijvoorbeeld heeft 70% een positieve respons op een gepersonaliseerde behandeling. Maar we zien dat het aantal patiënten bij wie deze diagnose wordt gesteld - en die dus deze behandeling krijgen - nog minimaal is. Een NTRK-fusie is erg zeldzaam, dus is het uitvoeren van een specifieke test voor deze DNA-afwijking niet efficiënt. Een complete DNA-test brengt die fusie ook in beeld. Als we die niet vinden, dan vinden we zeer waarschijnlijk wel een andere mutatie of biomarker. Ons advies is dus: altijd zo breed mogelijk testen. En we maken ons hard voor bijzondere patiëntengroepen zoals de jongvolwassenen en patiënten met PTO. De kennis en kunde die we in de researchsetting hebben opgedaan naar de kliniek brengen, daar gaat het ons om.”
“Het grote voordeel hierbij”, stelt Roepman, “is dat Hartwig Medical Foundation onafhankelijk is. We zijn niet verbonden aan een ziekenhuis en hebben dus geen belang in de discussie over concentratie van zorg om verdere kwaliteitsverbetering mogelijk te maken. Concentratie is de enige manier om de complexe diagnostiek die wij voorstaan logistiek, financieel en in termen van noodzakelijke kennis optimaal te gebruiken. Het is ondoenlijk om die diagnostiek in elk ziekenhuis beschikbaar te hebben, de kennis en kunde daartoe ontbreken in veel ziekenhuizen. Het is zo belangrijk om hierin volume te zien, om die kennis op te bouwen en actueel te houden.”
Vervolgvraag
Als de vergoeding voor WGS geregeld is, is er nog de vraag in welke fase van het beloop van de ziekte het meeste effect met de test kan worden bereikt. “We zien nu vaak dat er wel een behandeling beschikbaar is, maar dat patiënten bij de uitslag van de test al niet meer in voldoende conditie zijn om een behandeling te ondergaan”, zegt Roepman. “Om in aanmerking te komen voor een experimentele of studiebehandeling, moet de patiënt meestal alle reguliere behandelingen hebben doorlopen. Als moleculair bioloog vind ik het dan ingewikkeld om uit te leggen dat een gevonden biomarker, waarvoor een medicijn op maat beschikbaar is, dan nog niet benut kan worden. Hiermee wil ik natuurlijk niet zeggen dat de WGS direct na het stellen van de primaire diagnose moet worden gedaan. We weten immers dat uitzaaiingen andere genmutaties kunnen hebben dan de primaire tumor, en ook bij specifieke behandelingen kunnen resistentiebiomarkers ontstaan. Verder onderzoek moet duidelijk maken wat dan wel het ideale moment is. Bij het vaststellen van de diagnose en het adviseren over de behandeling bij uitgezaaide ziekte kunnen we in ieder geval al een groot verschil maken, dus laten we met brede implementatie daarvan niet langer wachten dan noodzakelijk.”
Referentie
1. KWF-subsidie voor genomics-onderzoek naar jongvolwassenen met kanker. Te raadplegen via www.avl.nl/
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 3
