Een langer doseringsinterval voor de T-celengager pasritamig vermindert overactivering van T-cellen, T-celuitputting en activeringsgeïnduceerde T-celdood bij gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom. Dit blijkt uit translationele analyses van T-celfenotypes en hun associatie met de klinische werkzaamheid van pasritamig. “Met een zeswekelijkse intraveneuze dosering van pasritamig blijft de pool van T-cellen die in staat zijn te differentiëren tot effector-T-cellen, gehandhaafd”, zei dr. Karen Autio (New York, Verenigde Staten) tijdens het ESMO Congress 2025.
Op basis van een first-in-humanstudie naar pasritamig, een T-celengager gericht tegen KLK2, wordt een fase 2-dosering van 300 mg i.v. elke zes weken aanbevolen voor patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). “In de dosisescalatiecohorten van deze studie zagen we dat een wekelijkse dosering bij een aantal patiënten leidde tot een stijging van de PSA-waarden, gevolgd door een enorme daling na verlenging van het doseringsinterval”, zei Karen Autio. “We zagen ook dat het aantal patiënten dat een PSA50 behaalde hoger was met de zeswekelijkse dosering dan met de driewekelijkse dosering. Onze hypothese was dat een langer doseringsinterval zou leiden tot minder T-celuitputting en minder activeringsgeïnduceerde T-celdood.”
Verlies van effectorfunctie
Het idee achter deze hypothese was dat naïeve T-cellen die chronisch blootgesteld worden aan antigenen, zoals bij kanker, T-celfactor 1 (TCF1) tot expressie kunnen brengen, legde Autio uit. “De TCF1-positieve cellen vormen een voorloper van een uitgeputte T-cel. Deze voorlopercellen zijn programmeerbaar en bij hernieuwde stimulatie kunnen ze differentiëren tot effector-T-cellen. Deze effector-T-cellen kunnen op hun beurt geactiveerd worden door een T-celengager als pasritamig.” Echter, bij aanhoudende stimulatie raakt de voorloper van de uitgeputte T-cel daadwerkelijk uitgeput, wat leidt tot irreversibele differentiatie, verlies van proliferatief vermogen en verlies van effectorfunctie. Autio: “Een te frequente dosering kan verder leiden tot activeringsgeïnduceerde T-celdood.”
Hogere expressie
In de huidige analyse zijn perifere mononucleaire bloedcellen van 27 patiënten met behulp van flowcytometrie geanalyseerd op markers voor T-celuitputting.1 “We zagen dat patiënten die de zeswekelijkse dosering ontvingen een hogere expressie hadden van TCF1-positieve, CD8-positieve T-cellen in vergelijking met de patiënten die de wekelijkse of driewekelijkse dosering ontvingen”, zei Autio. “We zagen ook een toegenomen expressie van CD69 in het cohort met de zeswekelijkse dosering.” CD69 is een vroege activatiemarker die geassocieerd is met het vermogen van een T-cel om van de lymfeklier naar de circulatie te gaan. Tot slot werd er meer activeringsgeïnduceerde T-celdood gezien in de wekelijkse en driewekelijkse cohorten dan in het zeswekelijkse cohort.
Autio concludeerde dat deze analyses het voorgestelde werkingsmechanisme van pasritamig ondersteunen, evenals de aanbevolen fase 2-dosering van 300 mg i.v. elke zes weken. Volgens haar is er met deze dosering minder overactivering van de T-cellen door pasritamig en minder T-celuitputting. “Omdat het werkingsmechanisme van T-celengagers erg verschilt van de huidige behandelmodaliteiten voor prostaatkanker, moeten we bij het bepalen van de optimale dosering niet alleen kijken naar de farmacokinetiek, maar ook naar immuunparameters”, besloot zij.
Referentie
1. Autio K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2385MO.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
