Bij patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom resulteerde combinatie van percutane leverperfusie met ipilimumab plus nivolumab in een significant betere progressievrije en algehele overleving. Dat blijkt uit de resultaten van de CHOPIN-studie, die prof. dr. Ellen Kapiteijn (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2025. “De combinatie van immuuncheckpointremming met percutane leverperfusie biedt een veelbelovende nieuwe behandelstrategie.”
Gemetastaseerd uveaal melanoom is zeldzaam en kent een slechte prognose. De ziekte zaait het vaakst uit naar de lever (93%) en veel patiënten hebben alleen levermetastasen. “Percutane leverperfusie is een manier om hoge doses melfalan in de lever te brengen en zo levermetastasen te behandelen”, vertelde Ellen Kapiteijn. Percutane leverperfusie is echter niet effectief tegen metastasen buiten de lever. Daarnaast zijn de resultaten met immuuncheckpointremming (ICI) bij gemetastaseerd uveaal melanoom beperkt, in tegenstelling tot bij cutaan melanoom. “De combinatie van ICI met percutane leverperfusie zou mogelijk kunnen resulteren in een synergistisch effect en een betere progressievrije overleving (PFS).”
CHOPIN-studie
De CHOPIN-studie is een gerandomiseerde fase 2-studie waarin 76 patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom 1:1 werden gerandomiseerd tussen alleen percutane leverperfusie (week 1 en 7) of percutane leverperfusie in combinatie met ipilimumab (1 mg/kg) plus nivolumab (3 mg/kg; week 0, 3, 6 en 9). Alle patiënten hadden niet-resectabele metastasen alleen of vooral in de lever en waren niet eerder behandeld met systemische therapie. De deelnemers moesten minstens 50% vitaal leverweefsel hebben en de LDH-serumspiegel mocht niet te hoog zijn (binnen twee maal de upper limit van normaal). De primaire uitkomstmaat was de PFS na een jaar. Kapiteijn presenteerde de resultaten na een mediane follow-up van 24,9 maanden.1
Betere PFS en OS
De PFS na een jaar was significant verschillend: 54,7% in de combinatie-arm versus 15,8% in de perfusie-arm (HR 0,34; p<0,001), liet Kapiteijn zien. De mediane PFS was 12,8 versus 8,3 maanden. Hoewel de trial niet voldoende power had om een significant verschil in algehele overleving (OS) te kunnen bepalen, was dat er wel. De mediane OS was 23,1 maanden in de combinatie-arm en 19,6 maanden in de perfusie-arm (HR 0,39; p=0,006). “Na een jaar was de OS in beide armen vergelijkbaar (82,8 en 82,2%), maar na twee jaar was de OS 49,6% in de combinatie-arm en 22,1% in de perfusie-arm”, merkte Kapiteijn op. Ook het beste objectieve responspercentage was hoger met de combinatie dan met alleen perfusie (76,3 versus 39,5%). In de combinatie-arm hadden vijf patiënten een complete respons tegenover één in de perfusie-arm.
Verhoogde maar hanteerbare toxiciteit
In de combinatie-arm kwamen vaker behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger voor (81,6 versus 40,5%). “Dat is logisch, omdat we immunotherapie toevoegden. Maar daarnaast leek ICI de toxiciteit van percutane leverperfusie te verhogen, wat meestal tijdelijk was”, zei Kapiteijn. In de combinatie-arm stopten meer patiënten met de behandeling vanwege bijwerkingen (34,2 versus 2,7%). Eén patiënt overleed aan een ICI-gerelateerde bijwerking (triple M-syndroom). “Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van de combinatie goed te hanteren”, aldus Kapiteijn.
Ze concludeerde dat de combinatie van ICI met percutane leverperfusie een veelbelovende nieuwe behandelstrategie is voor patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom.
Referentie
1. Kapiteijn E, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA59.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom hebben beperkte behandelopties. Het bispecifieke antilichaam tebentafusp werkt alleen bij HLA-A*02:01-positieve patiënten, ongeveer de helft van deze populatie. De overige patiënten kunnen, als ze fit zijn en aan bepaalde criteria voldoen, behandeld worden met ipilimumab + nivolumab (ipi+nivo). Omdat uveaal melanoom hoofdzakelijk metastaseert naar de lever, is leverperfusie met melfalan een optie. In de gerandomiseerde CHOPIN-studie van Ellen Kapiteijn resulteerde perfusie met melfalan in combinatie met ipi+nivo in een significant betere progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van perfusie met alleen melfalan, met een HR van 0,34.1 Er was ook een significant verschil in algehele overleving (OS) en dit verschil was zodanig dat het wel relevant lijkt te zijn, al was de studie daar niet voor ontwikkeld. Deze studie laat ook zien dat het goed is om patiënten met uveaal melanoom gecentraliseerd te behandelen, zoals gebeurt in het Leids Universitair Medisch Centrum, en het is heel mooi dat op die manier deze studie kon worden uitgevoerd.
In de fase 3-NADINA-studie werden patiënten met stadium III-melanoom gerandomiseerd tussen neoadjuvant ipi+nivo of adjuvant nivolumab. Patiënten in de neoadjuvante groep die een pathologisch complete of bijna complete respons vertoonden kregen geen adjuvant nivolumab meer. De update bevestigt de verbetering van de eventvrije overleving (EFS) en afstandsmetastasevrije overleving, met een verschil van bijna 20% in EFS na twee jaar.2 Wel viel op dat de subgroep met een bijna complete respons het nu slechter leek te doen, wat de vraag oproept of zij toch adjuvante therapie moeten krijgen. Dit betreft een klein aantal patiënten en moet verder uitgezocht worden. Biomarkeranalyse laat zien dat patiënten met een hoge tumor mutational burden en patiënten die positief zijn voor PD-L1-expressie of voor de interferon-γ-signatuur betere behandeluitkomsten hebben. Daarmee zou je voor start kunnen zien wie meer of minder behandeling nodig heeft.
De SWOG S1801-studie is een gerandomiseerde fase 2-studie waarin bij klinisch gedetecteerd, resectabel stadium III- of IV-melanoom neoadjuvant en adjuvant pembrolizumab vergeleken werd met alleen adjuvant pembrolizumab. De update na drie jaar laat nog steeds een verbetering van de EFS zien, met een HR van 0,67.3 De OS was nog niet significant verschillend. Hierbij moet opgemerkt worden dat nog van geen enkele neoadjuvante behandeling OS-winst is aangetoond.
De Nederlandse Safe Stop-studie is een enkelarms studie waarin 200 patiënten met gemetastaseerd melanoom zijn geïncludeerd die stopten met PD-1-remmers bij een bevestigde partiële of complete respons, na mediaan zes maanden. Na twee jaar had 82% een doorgaande respons, met een OS en melanoomspecifieke overleving van meer dan 95%.4 Eerder stoppen lijkt veilig te kunnen, al was dit geen gerandomiseerde studie. Data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry van patiënten met een partiële respons die wel de behandeling van twee jaar hebben afgemaakt kunnen mogelijk laten zien dat de resultaten niet zo verschillend zijn. Sinds deze studie zien we dat in Nederland steeds vaker wordt gestopt bij een respons, met als gevolg minder ziekenhuisbezoeken en toxiciteit voor de patiënt en minder zorgkosten.
Referenties
1. Kapiteijn E, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA59.
2. Lucas M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA57.
3. Patel SP, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1601O.
4. De Joode K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA61.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk ook in op andere studies bij het uveaal melanoom, real-worlddata met neoadjuvante immunotherapie en een studie met adjuvante immunotherapie gebaseerd op pathologische respons na neoadjuvant nivolumab. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts