Een eerstelijnsbehandeling met tarlatamab plus chemo-immunotherapie en onderhoud met anti-PD-L1 bij uitgebreid-stadium kleincellig longcarcinoom laat een hanteerbaar veiligheidsprofiel en veelbelovende werkzaamheid zien. Dit blijkt uit de resultaten van de DeLLphi-303-studie, die prof. dr. Martin Wermke (Dresden, Duitsland) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2025. “We zagen een objectief responspercentage van 71% en een mediane progressievrije overleving van 10,3 maanden.”
De huidige standaardbehandeling voor uitgebreid kleincellig longcarcinoom (SCLC) is chemo-immunotherapie (CIT), gevolgd door een onderhoudsbehandeling met anti-PD-L1, begon Martin Wermke. “Maar de mediane duur van de respons en de algehele overleving (OS) met deze behandeling zijn beperkt.” In de fase 1b-DeLLphi-303-studie is een eerstelijnsbehandeling met de bispecifieke T-cel-engager tarlatamab in combinatie met CIT, gevolgd door onderhoud met anti-PD-L1, onderzocht bij patiënten met uitgebreid SCLC.1
Atezolizumab of durvalumab
Voorafgaand aan inclusie in de DeLLphi-303-studie mochten patiënten één cyclus CIT ontvangen hebben. De studiebehandeling bestond vervolgens uit een inductiebehandeling bestaande uit drie cycli tarlatamab plus chemotherapie (carboplatine plus etoposide) en anti-PD-L1 (atezolizumab of durvalumab). Daarna volgde een onderhoudsbehandeling met tarlatamab plus anti-PD-L1 tot ziekteprogressie.
“De primaire uitkomstmaten waren gericht op veiligheid: dosisbeperkende toxiciteit, treatment-emergent adverse events (TEAE’s) en treatment-related adverse events (TRAE’s). Secundaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR), de duur van respons, de progressievrije overleving (PFS) en OS. In totaal werden 96 patiënten geïncludeerd, waarvan 56 atezolizumab ontvingen en 40 durvalumab.
“De studie was niet opgezet om de regimes met atezolizumab en durvalumab met elkaar te vergelijken, maar om de veiligheid en werkzaamheid van deze middelen in combinatie met tarlatamab en chemotherapie te evalueren”, benadrukte Wermke.
Hanteerbaar als eerstelijnsbehandeling
Wermke rapporteerde dosisbeperkende toxiciteit bij drie patiënten. “TRAE’s en TEAE’s kwamen bij alle patiënten voor. We zagen ook veel graad 3- en graad 4-bijwerkingen; dit waren voornamelijk cytopenieën die toegeschreven werden aan chemotherapie.” Immuungerelateerde bijwerkingen, exclusief het cytokinereleasesyndroom (CRS) en het immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), werden bij 2% van de patiënten gerapporteerd. CRS was over het algemeen laaggradig en trad vroeg tijdens de behandeling op. ICANS was zeldzaam en kwam niet voor na cyclus twee. “Op basis hiervan denk ik dat de combinatie van tarlatamab met CIT hanteerbaar is als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met uitgebreid SCLC”, aldus Wermke.
80,6% nog in leven
De ORR was 71%, met een complete respons bij 5% van de patiënten. De mediane duur van de respons was 11,0 maanden. Wermke: “De responsen waren veelal diep en aanhoudend, en traden vroeg tijdens de behandeling op.” Na twaalf maanden was 80,6% van de patiënten nog in leven, de mediane OS was ten tijde van deze analyse nog niet behaald. “De mediane PFS was 10,3 maanden in het totale cohort en na twaalf maanden was 43,1% van de patiënten nog in leven en vrij van progressie.”
Wermke concludeerde dat tarlatamab plus eerstelijns-CIT en een onderhoudsbehandeling met anti-PD-L1 een hanteerbaar veiligheidsprofiel heeft en een veelbelovende werkzaamheid laat zien. “Dit ondersteunt verder onderzoek in de fase 3-DeLLphi-312-studie, waarin dit regime vergeleken wordt met de huidige standaard CIT-behandeling voor uitgebreid SCLC.”
Referentie
1. Wermke M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2); abstr 2757O.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Lizza Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
In de OptiTROP-Lung04-studie werd een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vergeleken met platinabevattende chemotherapie na progressie op EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 De resultaten waren interessant: zowel de progressievrije overleving (PFS) als de algehele overleving (OS) was significant beter. Dit was een Chinese studie en de studieopzet was niet helemaal conform de reguliere zorg in Nederland, omdat er in Nederland standaard als eerstelijnsbehandeling een derde generatie-EGFR-TKI wordt gestart. Een kanttekening is ook dat de werking in de hersenen nog niet voldoende is aangetoond. Een wereldwijde studie met TROP2-gerichte therapie is nog gaande. Deze ADC’s lijken te werken, en we zullen moeten leren omgaan met de toxiciteit, zoals stomatitis.
Het bispecifieke antilichaam ivonescimab, gericht tegen PD-1 en VEGF, heeft mogelijk een synergistische werking. In een andere Chinese studie liet ivonescimab-chemotherapie een significant PFS-verschil zien ten opzichte van tislelizumab-chemotherapie bij gevorderd plaveiselcel-NSCLC.2 Belangrijk is dat bijwerkingen gerelateerd aan angiogeneseremming, zoals bloedingen, erg meevielen. Dit moet nog bevestigd worden in een Westerse populatie en er lopen meerdere wereldwijde studies in de eerste lijn. Belangrijk is ook om de OS-resultaten af te wachten. In het verleden hebben veel angiogeneseremmers een significante PFS-winst laten zien, maar viel de uiteindelijke OS-winst tegen.
In de MDT-BRIDGE-studie werd neoadjuvante chemo-immunotherapie geëvalueerd bij patiënten met resectabel of borderline resectabel NSCLC.3 Na een nieuwe beoordeling volgden bij resectabele tumoren nog twee kuren chemo-immunotherapie, resectie en adjuvante immunotherapie. Patiënten met niet-resectabele tumoren gingen door naar chemoradiatie, gevolgd door adjuvante immunotherapie. In totaal kon bij 86% van de patiënten een resectie worden uitgevoerd. Van de patiënten bij wie uiteindelijk geen resectie mogelijk was, kwam de meerderheid uit de groep met een borderline resectabele tumor. Deze werden vrijwel allemaal met chemoradiatie behandeld, maar de follow-up is nog te kort om de uitkomsten (inclusief bijwerkingen zoals pneumonitis) daarvan te beoordelen.
De Nederlandse PAULIEN-studie liet zien dat toevoeging van chemotherapie aan eerstelijns pembrolizumab geen voordeel biedt voor patiënten met gevorderd NSCLC en hoge PD-L1-expressie.4 Bij hoge PD-L1-expressie is monotherapie met immunotherapie de standaardbehandeling, tenzij de patiënt nooit gerookt heeft en als er geen targetable drivermutaties aanwezig zijn. Veel centra voegen toch chemotherapie toe om snellere tumorreductie of een betere overleving te bereiken. Daarom is het belangrijk dat deze studie gedaan is. De studie is vroegtijdig gesloten, omdat de primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, niet significant verschillend was. Hoewel de studie hier niet voor gepowerd was, werden er ook geen verschillen in PFS of OS gezien.
Bij kleincellig longcarcinoom (SCLC) wordt voor het eerst sinds lange tijd vooruitgang gezien, met het middel tarlatamab. Dit is een bispecifieke T-cel-engager die bindt aan CD3 op T-cellen en DLL3 op kankercellen. Het is als tweedelijnsbehandeling geregistreerd door de FDA, maar in Nederland alleen beschikbaar in een expanded-access-programma. In de fase 1b-DeLLphi-303-studie werd de toevoeging van tarlatamab aan chemo-immunotherapie in de eerste lijn bij SCLC onderzocht.5 De toxiciteit van deze combinatie viel erg mee. T-cel-engagers geven vooral cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit (ICANS), maar in deze studie viel het mee en waren die bijwerkingen vooral van graad 1-2. Dit is wel toxiciteit om alert op te zijn, vooral tijdens de eerste twee giften. Maar het middel lijkt veilig te kunnen worden gebruikt, en de hoge mate van respons en overleving na een jaar zijn veelbelovend.
Referenties
1. Zhang L, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA5.
2. Lu S, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA4.
3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2025; 36 (suppl_2): abstract LBA65.
4. Houda I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1851MO.
5. Wermke M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2757O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Lizza Hendriks ook in op de FLAURA2-studie met osimertinib, de NorthStar-studie met lokale consolidatietherapie, de finale OS-data met alectinib, vroege-fasestudies met HER2-gerichte therapie en studies met anti-TIGIT. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts