De resultaten van de PAULIEN-studie laten zien dat het toevoegen van chemotherapie aan pembrolizumab in de eerste lijn geen significant betere tumorrespons na zes weken gaf bij patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom en een hoge PD-L1-expressie. ”Ook de progressievrije overleving en algehele overleving waren vergelijkbaar in beide groepen, terwijl de toxiciteit in de combinatiegroep hoger was”, zo liet drs. Ilias Houda (Amsterdam UMC) zien tijdens het ESMO Congress 2025.
Pembrolizumab is de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een hoge tumor-PD-L1-expressie (≥50%) en zonder behandelbare mutaties. “Voor patiënten die een snelle tumorrespons nodig hebben, wordt in de praktijk regelmatig chemotherapie aan deze behandeling toegevoegd, maar het voordeel hiervan is onduidelijk”, gaf Ilias Houda aan. PAULIEN is een Nederlandse, multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-superioriteitsstudie die de combinatie van chemotherapie en pembrolizumab vergelijkt met pembrolizumab-monotherapie.1 De co-primaire uitkomstmaten waren de percentages patiënten met een objectieve tumorrespons (ORR) en ziektecontrole (DCR) na zes weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de ORR na twaalf weken, progressievrije en algehele overleving (PFS en OS), en veiligheid. “Onze hypothese was dat het toevoegen van chemotherapie zou leiden tot een verbetering van de ORR na zes weken met 30%”, aldus Houda.
Inclusie voortijdig gestopt
Na het includeren van 72 van de beoogde 84 patiënten werd de inclusie voortijdig gestopt wegens futiliteit. Op dat moment waren 42 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie en 30 naar pembrolizumab-monotherapie. Houda: “We zagen geen significant verschil in ORR na zes weken tussen beide groepen. Het geobserveerde verschil was 10%; 33% in de combinatiegroep en 23% in de groep die pembrolizumab-monotherapie kreeg (relatief risico 1,43; 95% BI 0,66-3,11; p=0,36).” De DCR na zes weken was 69% met de combinatie en 63% met pembrolizumab. De ORR’s na twaalf weken waren respectievelijk 50 en 47%. De tijd tot respons was korter in de combinatiegroep, mediaan zes weken, versus mediaan 11,3 weken met pembrolizumab.
Overleving vergelijkbaar, hogere toxiciteit door chemo
Na een mediane follow-up van 31 maanden was de mediane PFS vergelijkbaar tussen beide groepen: tien maanden met de combinatie versus zes maanden met pembrolizumab (HR 0,91; 95% BI 0,51-1,64). De mediane OS was 33 maanden met pembrolizumab plus chemotherapie en 28 maanden met pembrolizumab alleen (HR 0,89; 95% BI 0,46-1,70).
De incidentie van therapiegerelateerde bijwerkingen van graad 3 of 4 was numeriek hoger in de combinatiearm (54% versus 35%). “Dit verschil werd met name veroorzaakt door bijwerkingen gerelateerd aan de chemotherapie, zoals hematologische toxiciteit en vermoeidheid”, zei Houda. De incidentie van immuungemedieerde bijwerkingen van graad 3 of 4 was vergelijkbaar tussen beide groepen.
Houda concludeerde dat het toevoegen van chemotherapie aan pembrolizumab na zes weken niet tot een 30% hogere ORR leidde ten opzichte van pembrolizumab-monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC met een hoge PD-L1-expressie.
Referentie
1. Houda I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1851MO.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Lizza Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
In de OptiTROP-Lung04-studie werd een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vergeleken met platinabevattende chemotherapie na progressie op EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 De resultaten waren interessant: zowel de progressievrije overleving (PFS) als de algehele overleving (OS) was significant beter. Dit was een Chinese studie en de studieopzet was niet helemaal conform de reguliere zorg in Nederland, omdat er in Nederland standaard als eerstelijnsbehandeling een derde generatie-EGFR-TKI wordt gestart. Een kanttekening is ook dat de werking in de hersenen nog niet voldoende is aangetoond. Een wereldwijde studie met TROP2-gerichte therapie is nog gaande. Deze ADC’s lijken te werken, en we zullen moeten leren omgaan met de toxiciteit, zoals stomatitis.
Het bispecifieke antilichaam ivonescimab, gericht tegen PD-1 en VEGF, heeft mogelijk een synergistische werking. In een andere Chinese studie liet ivonescimab-chemotherapie een significant PFS-verschil zien ten opzichte van tislelizumab-chemotherapie bij gevorderd plaveiselcel-NSCLC.2 Belangrijk is dat bijwerkingen gerelateerd aan angiogeneseremming, zoals bloedingen, erg meevielen. Dit moet nog bevestigd worden in een Westerse populatie en er lopen meerdere wereldwijde studies in de eerste lijn. Belangrijk is ook om de OS-resultaten af te wachten. In het verleden hebben veel angiogeneseremmers een significante PFS-winst laten zien, maar viel de uiteindelijke OS-winst tegen.
In de MDT-BRIDGE-studie werd neoadjuvante chemo-immunotherapie geëvalueerd bij patiënten met resectabel of borderline resectabel NSCLC.3 Na een nieuwe beoordeling volgden bij resectabele tumoren nog twee kuren chemo-immunotherapie, resectie en adjuvante immunotherapie. Patiënten met niet-resectabele tumoren gingen door naar chemoradiatie, gevolgd door adjuvante immunotherapie. In totaal kon bij 86% van de patiënten een resectie worden uitgevoerd. Van de patiënten bij wie uiteindelijk geen resectie mogelijk was, kwam de meerderheid uit de groep met een borderline resectabele tumor. Deze werden vrijwel allemaal met chemoradiatie behandeld, maar de follow-up is nog te kort om de uitkomsten (inclusief bijwerkingen zoals pneumonitis) daarvan te beoordelen.
De Nederlandse PAULIEN-studie liet zien dat toevoeging van chemotherapie aan eerstelijns pembrolizumab geen voordeel biedt voor patiënten met gevorderd NSCLC en hoge PD-L1-expressie.4 Bij hoge PD-L1-expressie is monotherapie met immunotherapie de standaardbehandeling, tenzij de patiënt nooit gerookt heeft en als er geen targetable drivermutaties aanwezig zijn. Veel centra voegen toch chemotherapie toe om snellere tumorreductie of een betere overleving te bereiken. Daarom is het belangrijk dat deze studie gedaan is. De studie is vroegtijdig gesloten, omdat de primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, niet significant verschillend was. Hoewel de studie hier niet voor gepowerd was, werden er ook geen verschillen in PFS of OS gezien.
Bij kleincellig longcarcinoom (SCLC) wordt voor het eerst sinds lange tijd vooruitgang gezien, met het middel tarlatamab. Dit is een bispecifieke T-cel-engager die bindt aan CD3 op T-cellen en DLL3 op kankercellen. Het is als tweedelijnsbehandeling geregistreerd door de FDA, maar in Nederland alleen beschikbaar in een expanded-access-programma. In de fase 1b-DeLLphi-303-studie werd de toevoeging van tarlatamab aan chemo-immunotherapie in de eerste lijn bij SCLC onderzocht.5 De toxiciteit van deze combinatie viel erg mee. T-cel-engagers geven vooral cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit (ICANS), maar in deze studie viel het mee en waren die bijwerkingen vooral van graad 1-2. Dit is wel toxiciteit om alert op te zijn, vooral tijdens de eerste twee giften. Maar het middel lijkt veilig te kunnen worden gebruikt, en de hoge mate van respons en overleving na een jaar zijn veelbelovend.
Referenties
1. Zhang L, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA5.
2. Lu S, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA4.
3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2025; 36 (suppl_2): abstract LBA65.
4. Houda I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1851MO.
5. Wermke M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2757O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Lizza Hendriks ook in op de FLAURA2-studie met osimertinib, de NorthStar-studie met lokale consolidatietherapie, de finale OS-data met alectinib, vroege-fasestudies met HER2-gerichte therapie en studies met anti-TIGIT. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts