Anti-FGFR2b bemarituzumab toegevoegd aan chemotherapie verbeterde de algehele overleving van patiënten met een carcinoom van de maag of maag-slokdarmovergang met verhoogde expressie van FGFR2b, blijkt uit de primaire analyse van de FORTITUDE-101-studie, die dr. Sun Young Rha (Seoul, Zuid-Korea) presenteerde tijdens het ESMO Congress 2025. Bij langere follow-up nam dit effect echter af.
FGFR2b komt verhoogd tot expressie bij 16% van de patiënten met gevorderde carcinomen van de maag of maag-slokdarmovergang (GC/GEJC). Het monoklonale antilichaam bemarituzumab (bema), gericht tegen FGFR2b, liet in combinatie met mFOLFOX6 veelbelovende antitumoractiviteit zien in een fase 2-studie bij FGFR2b-positieve, HER2-negatieve GC/GEJC.1
FORTITUDE-101
FORTITUDE-101 is een internationale fase 3-studie waarin patiënten met niet eerder behandeld, lokaal gevorderd, niet-resectabel of gemetastaseerd GC/GEJC werden gerandomiseerd tussen bema met mFOLFOX6 (n=275) of placebo met mFOLFOX6 (n=267). Behandeling met één kuur mFOLFOX6 voorafgaand aan de studie was toegestaan. Ruim de helft van de patiënten was Aziatisch, 43% van de patiënten werd geïncludeerd in de laatste zes maanden van de inclusieperiode. De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS) van patiënten met overexpressie van FGFR2b (IHC 2+/3+) in ≥10% van de tumorcellen (n=159 in de bema-arm, n=165 in de placeboarm).
Langere OS
“In de primaire analyse was een vroege scheiding van de overlevingscurves zichtbaar bij de patiënten met FGFR2b-overexpressie. Na een mediane follow-up van 11,8 maanden was de HR 0,61 (p=0,005), met een mediane OS van 17,9 maanden in de bema-arm en 12,5 maanden in de placeboarm. Hiermee werd de primaire uitkomstmaat bereikt”, zei Sun Young Rha.2 Het OS-voordeel van bema was consistent in belangrijke subgroepen.
De mediane progressievrije overleving (PFS) was 8,6 maanden in de bema-arm versus 6,7 maanden in de placeboarm (HR 0,71; p=0,019). Het objectieve responspercentage was in beide armen vergelijkbaar (respectievelijk 45,9% en 44,8%).
Een beschrijvende analyse van de OS na een mediane follow-up van 19,4 maanden liet een afname van het behandeleffect zien: de mediane OS was 14,5 maanden met bema en 13,2 maanden in de placeboarm (HR 0,82; 95% BI 0,62-1,08). Na twee jaar overlapten de overlevingscurves.
Oogproblemen
De duur van de behandeling was in beide armen vergelijkbaar. Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met bema (90% versus 79% in de placeboarm) en leidden vaker tot stopzetten van de behandeling (28% versus 6%). De vaakst voorkomende bijwerkingen van bema waren verminderd zicht en problemen met het hoornvlies. Deze bijwerkingen waren in de meeste gevallen reversibel, waarbij het zicht sneller herstelde.
“De resultaten van deze studie en van de komende FORTITUDE-102-studie (NCT05111626) zullen het risico-batenprofiel van bema bij patiënten met GC/GEJC verder karakteriseren”, besloot Rha. Discussant prof. dr. Yelena Janjigian (New York, Verenigde Staten) wees erop dat 37% van de patiënten hoge PD-L1-expressie had (CPS ≥5), maar dat geen PD-(L)1-remmer werd gegeven, wat tegenwoordig wel de standaardbehandeling is. In de bema-arm kregen patiënten vaker PD-(L)1-remmers als volgende behandeling (21% versus 13% in de placeboarm), wat kan hebben bijgedragen aan de afname van het OS-effect. “De resultaten van FORTITUDE-101 laten biologische activiteit zien, maar zullen de praktijk niet veranderen”, aldus Janjigian. “FGFR2b blijft wel een veelbelovend doelwit.”
Referenties
1. Wainberg ZA, et al. Gastric Cancer 2024;27:558-70.
2. Rha SY, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA10.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Voor maag- en slokdarmkanker gaan de ontwikkelingen langzaam, maar gestaag vooruit. Dat bleek bijvoorbeeld uit de MATTERHORN-studie.1 In deze studie werden patiënten met lokaal gevorderde, resectabele maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang gerandomiseerd naar een perioperatieve behandeling met durvalumab plus FLOT of placebo plus FLOT. Eerder werd al een hoger percentage pathologisch complete responsen en een betere eventvrije overleving gezien met de combinatie met durvalumab. Nu blijkt ook de algehele overleving (OS) significant beter, met een HR van 0,78 (p=0,021). Het absolute OS-verschil na 36 maanden was 6,7% in het voordeel van durvalumab. Dit is hoger dan de kritische grens van 5% van de PASKWIL-criteria. Na 36 maanden leefde 68,6% van de patiënten nog; dat is echt mooi nieuws. Er zijn wel kanttekeningen: bepaalde subgroepen (vrouwen, patiënten met diffuus carcinoom of patiënten met een N0-status) leken minder te profiteren. Desondanks zijn dit hoopgevende en klinisch relevante resultaten.
Een andere interessante studie tijdens het ESMO-congres was de FORTITUDE-101. Hierin werd bemarituzumab onderzocht bij patiënten met FGFR2b-positieve, HER2-negatieve maagkanker.2 Na positieve fase 2-resultaten waren de verwachtingen hoog. Patiënten werden gerandomiseerd naar bemarituzumab met mFOLFOX6 of placebo met mFOLFOX6. De behandeling in de controlegroep is niet optimaal, omdat we tegenwoordig bij een voldoende hoge combined positive score een immuuncheckpointremmer zouden toevoegen. De eerste resultaten van deze studie waren veelbelovend, met een mediane overleving van 17,9 versus 12,5 maanden (HR 0,61), maar de follow-up was kort. In een beschrijvende analyse met een langere follow-up (19,4 maanden) lagen de cijfers dichter bij elkaar: 14,5 versus 13,2 maanden. Het aanvankelijke positieve effect in FORTITUDE-101 werd mogelijk gedreven door een kleine groep met een hoge FGFR2b-expressie én door vroegtijdige censoring, waardoor deze vroege responders relatief zwaar wogen in de eerste analyses. Bij volledige follow-up kwamen steeds meer events van de hele groep beschikbaar, waardoor het ogenschijnlijke voordeel verwaterde.
Ook was er aandacht voor de SKYSCRAPER-07-studie.3 De standaardbehandeling voor niet-resectabel, gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) is definitieve chemoradiatie (dCRT). In deze studie werden patiënten zonder progressie na dCRT gerandomiseerd naar een combinatie van anti-TIGIT plus anti-PD-L1, anti-PD-L1 plus placebo of alleen placebo. De studie was hiërarchisch opgezet, waardoor bij een negatief resultaat voor de vergelijking tussen de combinatie en placebo, alle andere vergelijkingen exploratief van aard waren. Dat bleek erg jammer, want de progressievrije overleving (PFS) was met 20,8 maanden met de combinatie versus 16,6 maanden met placebo niet significant verschillend (HR 0,82). Opvallend genoeg liet anti-PD-L1-monotherapie wél betere resultaten zien, met een PFS van 29,1 maanden en een tweejaars-OS van 69% versus 59%. Immuuncheckpointremming lijkt dus wel zinvol bij ESCC, maar de combinatie met anti-TIGIT was waarschijnlijk te toxisch voor deze kwetsbare patiëntengroep.
In de KC-WISE-studie is onderzocht of na progressie op trastuzumab een volgendelijnsbehandeling met anbenitamab plus chemotherapie zinvol is bij patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang.4 De resultaten waren indrukwekkend: de mediane overleving was 19,6 maanden met anbenitamab versus 11,5 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,29). Wel weer een kanttekening: de controlegroep kreeg geen trastuzumab deruxtecan, wat internationaal inmiddels wel als standaard wordt beschouwd in deze setting. Daarnaast is het een Chinese studie, waardoor nog moet blijken of de resultaten ook gelden voor niet-Chinese populaties.
Tot slot de Nederlandse PERISCOPE II-studie.5 In deze studie werd onderzocht of een behandeling met gastrectomie en cytoreductieve chirurgie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) voordeel biedt boven alleen systemische therapie bij maagkanker met beperkte peritoneale metastasen. Na inclusie van 101 patiënten adviseerde de data safety monitoring board de studie te stoppen. De mediane overleving was 16,6 maanden in de controlegroep versus 15,7 maanden in de interventiegroep. Een teleurstellend maar belangrijk resultaat, zeker omdat patiënten soms naar het buitenland reizen voor HIPEC. Een interessant punt is mogelijk nog dat patiënten in de interventiegroep relatief weinig chemotherapie hebben gekregen. Daar ligt misschien nog een sleutel voor succes.
Referenties
1. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA81.
2. Rha SY, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA10.
3. Chau I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): 2094O.
4. Xu J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA78.
5. Quik J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2096MO.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de EDGE-Gastric-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts