Een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab resulteert in statistisch significant betere langetermijnuitkomsten dan chemotherapiestrategieën bij patiënten met mismatch-repairdeficiënt, lokaal gevorderd coloncarcinoom. Dit blijkt uit een vergelijking tussen de NICHE-2- en FOxTROT-studie, waarvan prof. Jenny Seligmann (Leeds, Verenigd Koninkrijk) de resultaten tijdens het ESMO Congress 2025 presenteerde.
In de enkelarmsstudie NICHE-2 liet een neoadjuvante behandeling met nivolumab en ipilimumab gedurende zes weken gevolgd door chirurgie een opmerkelijke werkzaamheid zien bij mismatch-repairdeficiënt (dMMR), lokaal gevorderd coloncarcinoom (LACC), zei Jenny Seligmann. “Implementatie van deze behandeling wordt echter beperkt door het ontbreken van een vergelijking met de standaardbehandeling.” Daarom is chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie nog steeds de standaardbehandeling voor deze patiënten. In de FOxTROT-studie is perioperatieve chemotherapie vergeleken met upfront chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie bij LACC-patiënten. Seligmann presenteerde een analyse waarin de resultaten van NICHE-2 en FOxTROT met elkaar vergeleken werden.1
Geselecteerde en vergelijkbare populaties
Omdat de inclusiecriteria voor beide studies niet volledig overeenkwamen, zijn in deze analyse alleen dMMR-patiënten vanuit de FOxTROT-studie meegenomen. Dit waren 185 patiënten, waarvan 177 perioperatieve chemotherapie hadden ontvangen en 68 upfront chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie. Vanuit de NICHE-2-studie werden alleen díe patiënten meegenomen die voldeden aan de inclusiecriteria van de FOxTROT-studie (n=94). “De uitkomstmaten voor deze analyse waren de driejaars ziektevrije overleving (DFS) en pathologische respons. Wat betreft de patiëntkarakteristieken waren er in de NICHE-2-populatie aanzienlijk meer patiënten met een T4-stadium (76,6%) dan in de FOxTROT-populatie (35,1%).”
Meer pathologische responsen
De driejaars-DFS was beter met neoadjuvante immunotherapie zoals gegeven in de NICHE-2-studie (100%) dan met de chemotherapiestrategieën zoals onderzocht in FOxTROT (80%, p<0,001). Opgesplitst naar tumorstadium bleek de DFS met neoadjuvante immunotherapie met nivolumab en ipilimumab beter (100% voor zowel cT3 als cT4) dan met perioperatieve of adjuvante chemotherapie (84% voor cT3 en 70% voor cT4). Vervolgens is de groep patiënten die neoadjuvante immunotherapie had gekregen vergeleken met de patiëntengroep die behandeld was met upfront chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie. Seligmann: “Dit komt het dichtst bij de huidige standaardbehandeling. En ook hier zien we dat neoadjuvante immunotherapie een betere DFS geeft: 100% versus 80,8% (p<0,001).” Neoadjuvante immunotherapie gaf ook meer pathologische responsen dan perioperatieve chemotherapie. 97,8% van de patiënten uit de NICHE-2-populatie had een complete of aanzienlijke respons versus 6,9% van de patiënten uit de FOxTROT-studie.
Seligmann concludeerde dat voor een geselecteerde en onderling vergelijkbare patiëntengroep met dMMR LACC neoadjuvante immunotherapie met nivolumab en ipilimumab resulteerde in statistisch significant betere uitkomsten op lange termijn dan chemotherapiestrategieën. “Deze resultaten ondersteunen het gebruik van neoadjuvante immunotherapie bij dMMR LACC.”
Referentie
1. Seligmann J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 724O.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2025 werden tal van veelbelovende resultaten gepresenteerd van studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectale tumoren. Bijvoorbeeld de resultaten van de grote, gerandomiseerde fase 2/3-DYNAMIC-III-studie, waarin werd onderzocht of het veilig is om de standaard adjuvante chemotherapie te de-escaleren bij patiënten met een gereseceerd stadium III-coloncarcinoom en een negatieve circulerend tumor-DNA (ctDNA)-status. Hiertoe werden de patiënten 1:1 toegewezen aan standaard chemotherapie naar keuze van de onderzoeker of ctDNA-gestuurde behandeling. Ten aanzien van de patiënten in de ctDNA-arm diende de internist-oncoloog van tevoren aan te geven welk adjuvant schema hij/zij wilde geven. Bij ctDNA-negatieve patiënten werd dat specifieke schema dan gede-escaleerd, bijvoorbeeld door de duur van de adjuvante behandeling te verkorten of een minder intensief regime te geven. Uit de resultaten bleek dat oxaliplatine-bevattende adjuvante chemotherapie bij 34,8% van de patiënten in de ctDNA-arm werd gegeven vergeleken met 88,6% van de patiënten in de standaardarm (p<0,001).1,2 De recidiefvrije overleving, de primaire uitkomstmaat, was iets slechter in de ctDNA-arm: 85,3% versus 88,1% in de standaardarm. Omdat de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval iets groter was dan 7,5%, kon er geen non-inferioriteit worden vastgesteld voor de ctDNA-geleide behandeling vergeleken met de standaardbehandeling. Vooralsnog komen er in studies zoals DYNAMIC-III nog te veel fout-negatieve resultaten voor om ook in de dagelijkse praktijk de adjuvante behandeling te sturen op basis van de ctDNA-status. Er zijn wel aanwijzingen dat combinaties met andere (bio)markers, zoals het klinisch stadium, een sterkere predictieve waarde kunnen hebben.
In een andere studie werden de resultaten van de NICHE-2- en FOxTROT-studie met elkaar vergeleken. In de eenarmige NICHE-2-studie onderzocht men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab en ipilimumab gevolgd door chirurgie bij patiënten met mismatch-repairdeficiënt (dMMR), lokaal gevorderd coloncarcinoom. In de gerandomiseerde fase 3-FOxTROT-studie werd perioperatieve chemotherapie vergeleken met chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd coloncarcinoom, inclusief die met dMMR. Uit de gematchte vergelijking van de dMMR-patiënten bleek dat de ziektevrije overleving (DFS) na drie jaar 100% was met neoadjuvante immunotherapie, zoals gegeven in de NICHE-2-studie, en 80% met de in de FOxTROT-studie gegeven behandelingen (p<0,001).3 De vraag is nu hoe de positieve resultaten van de goed uitgevoerde NICHE-2-studie standhouden in een real-worldstudie. Zelf denk ik dat het DFS-verschil bij patiënten met T4-tumoren vrij duidelijk is en we bij deze patiënten een voorkeur hebben voor neoadjuvante immunotherapie, maar voor patiënten met T3-tumoren is dit nog maar de vraag en ligt eerst operatie en afhankelijk van het pathologisch stadium gericht adjuvante behandeling misschien meer voor de hand.
In de fase 2-OPTIPRIME-studie werden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van een stop-en-go-strategie met mFOLFOX6 plus panitumumab bij patiënten met RAS/BRAF-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Volgens deze strategie kregen de patiënten een inductiebehandeling van zes cycli mFOLFOX6 plus panitumumab en vervolgens bij ziektecontrole een onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine. Bij progressie na minimaal zes weken werd behandeling met mFOLFOX6 plus panitumumab geherintroduceerd, waarna bij ziektecontrole opnieuw een onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine gegeven werd. Bij progressie binnen zes weken gingen de patiënten uit de studie. De resultaten lieten zien dat de stop-en-go-strategie geassocieerd was met een ziektecontroleduur van 24,9 maanden, een zeer goed resultaat in deze setting.4 Bovendien verminderde deze strategie de toxiciteit, met name in de huid. Deze stop-en-go-strategie lijkt daarom een aantrekkelijker alternatief dan een continue behandeling met mFOLFOX6 plus panitumumab.
Referenties
1. Tie J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA9.
2. Tie J, et al. Nat Med 2025. doi: 10.1038/s41591-025-04030-w.
3. Seligmann J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 724O.
4. Bachet JB, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 727MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook de INTERCEPT-studie, waarin de klaring van ctDNA werd gecorreleerd met de klinische uitkomst bij patiënten met colorectaal carcinoom die met curatieve intentie waren behandeld, en de PEGASUS-studie, waarin werd onderzocht of de ctDNA-status de behandelstrategie kan sturen bij patiënten met colorectaal carcinoom na chirurgie en adjuvante behandeling. Ook worden de resultaten besproken van de CheckMate 8HW-studie, waarin de uitkomst werd vergeleken tussen nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab-monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd, dMMR colorectaal carcinoom.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts