Eerdere resultaten van de fase 3-MATTERHORN-studie lieten zien dat perioperatieve behandeling met durvalumab plus FLOT vergeleken met placebo plus FLOT geassocieerd was met een significant betere gebeurtenisvrije overleving bij patiënten met lokaal gevorderde, resectabele maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang. Tijdens het ESMO Congress 2025 bleek uit de presentatie van prof. dr. Josep Tabernero (Barcelona, Spanje) dat de toevoeging van durvalumab aan FLOT ook de algehele overleving significant verbeterde.
Perioperatieve therapie met 5-fluorouracil, leucovorine, oxaliplatine en docetaxel (FLOT) is de standaard bij patiënten met resectabele maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang (GC/GEJC). In de wereldwijde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-MATTERHORN-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van perioperatieve behandeling met durvalumab plus FLOT versus placebo plus FLOT bij patiënten met lokaal gevorderde, resectabele GC/GEJC. Uit eerdere resultaten van deze studie bleek dat durvalumab plus FLOT vergeleken met placebo plus FLOT geassocieerd was met een significant betere gebeurtenisvrije overleving (EFS), de primaire uitkomstmaat van de studie.1 De huidige analyse betreft de finale algehele overleving (OS) en de associatie tussen de pathologische uitkomsten en de EFS.
Betere OS
Na een mediane follow-up van 43 maanden bleek durvalumab plus FLOT (n=474) vergeleken met placebo plus FLOT (n=474) geassocieerd met een significant betere OS in de intention-to-treatpopulatie (HR 0,78; 95% BI 0,63-0,96; p=0,021).2 “De OS-curves scheidden dertien maanden na randomisatie en bleven in de tijd gescheiden. Na 36 maanden was de OS 68,6% in de durvalumab-arm en 61,9% in de placeboarm. Het OS-voordeel van durvalumab plus FLOT was consistent aanwezig in de meeste subgroepen”, aldus Josep Tabernero.
Subgroepen waarin de OS in beide studiearmen vergelijkbaar was waren de kleinere subgroepen van patiënten met klinisch negatieve lymfeklieren en tumoren met een diffuse histologie. Daarnaast was het OS-voordeel van durvalumab plus FLOT vergeleken met placebo plus FLOT vrijwel even groot bij tumoren met een PD-L1-positief gebied van <1% en ≥1% (HR 0,79 in beide subgroepen).
Pathologische respons
Bij patiënten bij wie de gemodificeerde Ryan-score centraal kon worden bepaald (n=757) bleek dat het EFS-voordeel van durvalumab plus FLOT aanwezig was bij elke mate van respons. Tabernero: “De HR was 0,29 bij patiënten met een pathologisch complete respons, 0,32 bij patiënten met een major pathologische respons en 0,60 bij patiënten met elke maat van pathologische respons.”
Na chirurgie had 58,2% van de patiënten in de durvalumab-arm een pathologisch negatieve lymfeklierstatus vergeleken met 44,8% van de patiënten in de placeboarm. Het percentage patiënten dat voor de behandeling een positieve lymfeklierstatus had en na behandeling een negatieve status was 36,0% in de durvalumab-arm versus 28,0% in de placeboarm. Bij zowel patiënten met een pathologisch negatieve als positieve lymfeklierstatus was durvalumab plus FLOT vergeleken met placebo plus FLOT geassocieerd met een betere EFS.
Referenties
1. Janjigian YY, et al. N Engl J Med 2025;393:217-30.
2. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA81.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Voor maag- en slokdarmkanker gaan de ontwikkelingen langzaam, maar gestaag vooruit. Dat bleek bijvoorbeeld uit de MATTERHORN-studie.1 In deze studie werden patiënten met lokaal gevorderde, resectabele maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang gerandomiseerd naar een perioperatieve behandeling met durvalumab plus FLOT of placebo plus FLOT. Eerder werd al een hoger percentage pathologisch complete responsen en een betere eventvrije overleving gezien met de combinatie met durvalumab. Nu blijkt ook de algehele overleving (OS) significant beter, met een HR van 0,78 (p=0,021). Het absolute OS-verschil na 36 maanden was 6,7% in het voordeel van durvalumab. Dit is hoger dan de kritische grens van 5% van de PASKWIL-criteria. Na 36 maanden leefde 68,6% van de patiënten nog; dat is echt mooi nieuws. Er zijn wel kanttekeningen: bepaalde subgroepen (vrouwen, patiënten met diffuus carcinoom of patiënten met een N0-status) leken minder te profiteren. Desondanks zijn dit hoopgevende en klinisch relevante resultaten.
Een andere interessante studie tijdens het ESMO-congres was de FORTITUDE-101. Hierin werd bemarituzumab onderzocht bij patiënten met FGFR2b-positieve, HER2-negatieve maagkanker.2 Na positieve fase 2-resultaten waren de verwachtingen hoog. Patiënten werden gerandomiseerd naar bemarituzumab met mFOLFOX6 of placebo met mFOLFOX6. De behandeling in de controlegroep is niet optimaal, omdat we tegenwoordig bij een voldoende hoge combined positive score een immuuncheckpointremmer zouden toevoegen. De eerste resultaten van deze studie waren veelbelovend, met een mediane overleving van 17,9 versus 12,5 maanden (HR 0,61), maar de follow-up was kort. In een beschrijvende analyse met een langere follow-up (19,4 maanden) lagen de cijfers dichter bij elkaar: 14,5 versus 13,2 maanden. Het aanvankelijke positieve effect in FORTITUDE-101 werd mogelijk gedreven door een kleine groep met een hoge FGFR2b-expressie én door vroegtijdige censoring, waardoor deze vroege responders relatief zwaar wogen in de eerste analyses. Bij volledige follow-up kwamen steeds meer events van de hele groep beschikbaar, waardoor het ogenschijnlijke voordeel verwaterde.
Ook was er aandacht voor de SKYSCRAPER-07-studie.3 De standaardbehandeling voor niet-resectabel, gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) is definitieve chemoradiatie (dCRT). In deze studie werden patiënten zonder progressie na dCRT gerandomiseerd naar een combinatie van anti-TIGIT plus anti-PD-L1, anti-PD-L1 plus placebo of alleen placebo. De studie was hiërarchisch opgezet, waardoor bij een negatief resultaat voor de vergelijking tussen de combinatie en placebo, alle andere vergelijkingen exploratief van aard waren. Dat bleek erg jammer, want de progressievrije overleving (PFS) was met 20,8 maanden met de combinatie versus 16,6 maanden met placebo niet significant verschillend (HR 0,82). Opvallend genoeg liet anti-PD-L1-monotherapie wél betere resultaten zien, met een PFS van 29,1 maanden en een tweejaars-OS van 69% versus 59%. Immuuncheckpointremming lijkt dus wel zinvol bij ESCC, maar de combinatie met anti-TIGIT was waarschijnlijk te toxisch voor deze kwetsbare patiëntengroep.
In de KC-WISE-studie is onderzocht of na progressie op trastuzumab een volgendelijnsbehandeling met anbenitamab plus chemotherapie zinvol is bij patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde maagkanker of kanker van de gastro-oesofageale overgang.4 De resultaten waren indrukwekkend: de mediane overleving was 19,6 maanden met anbenitamab versus 11,5 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,29). Wel weer een kanttekening: de controlegroep kreeg geen trastuzumab deruxtecan, wat internationaal inmiddels wel als standaard wordt beschouwd in deze setting. Daarnaast is het een Chinese studie, waardoor nog moet blijken of de resultaten ook gelden voor niet-Chinese populaties.
Tot slot de Nederlandse PERISCOPE II-studie.5 In deze studie werd onderzocht of een behandeling met gastrectomie en cytoreductieve chirurgie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) voordeel biedt boven alleen systemische therapie bij maagkanker met beperkte peritoneale metastasen. Na inclusie van 101 patiënten adviseerde de data safety monitoring board de studie te stoppen. De mediane overleving was 16,6 maanden in de controlegroep versus 15,7 maanden in de interventiegroep. Een teleurstellend maar belangrijk resultaat, zeker omdat patiënten soms naar het buitenland reizen voor HIPEC. Een interessant punt is mogelijk nog dat patiënten in de interventiegroep relatief weinig chemotherapie hebben gekregen. Daar ligt misschien nog een sleutel voor succes.
Referenties
1. Tabernero J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA81.
2. Rha SY, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA10.
3. Chau I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): 2094O.
4. Xu J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA78.
5. Quik J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2096MO.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de EDGE-Gastric-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts