Er is een duidelijke wetenschappelijke rationale voor het combineren van BTK-remmers met BCL2-remmers in de eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Deze middelen grijpen aan op verschillende, maar elkaar aanvullende mechanismen, waardoor zowel actieve als rustende CLL-cellen effectief kunnen worden aangepakt.1 Of dit ook daadwerkelijk leidt tot betere klinische uitkomsten, is onderwerp van onderzoek. Tijdens het webinar ‘First-line fixed duration treatment in CLL combining targeted therapies’ bespraken hematologen prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC), dr. Carsten Niemann (Kopenhagen, Denemarken) en prof. dr. Jennifer Brown (Boston, Verenigde Staten), onder leiding van dr. Evert-Jan de Kruijf (OLVG, Amsterdam), de resultaten van enkele belangrijke studies op dit gebied.
GAIA/CLL13-studie
In de GAIA/CLL13-studie werden fitte, onbehandelde CLL-patiënten zonder TP53-mutatie gerandomiseerd naar vier regimes met een vaste behandelduur: chemo-immunotherapie (CIT), venetoclax plus rituximab (RV), venetoclax plus obinutuzumab (OV) of de triple-combinatie van venetoclax met ibrutinib en obinutuzumab (OIV), begon Arnon Kater.2 Patiënten met meetbare restziekte (MRD) na het voltooien van OIV konden nog een onderhoudsbehandeling met ibrutinib krijgen. In totaal werden 926 patiënten gerandomiseerd. Kater presenteerde de resultaten na een follow-up van 63 maanden.
De grootste verschillen in progressievrije overleving (PFS) met de vier behandelopties werden gezien bij patiënten met ongemuteerd IGHV. “Bij deze groep gaf CIT duidelijk slechtere uitkomsten”, lichtte Kater toe. De vijfjaars-PFS bedroeg 33,6% met CIT, 48,3% met RV, 59,0% met OV en 75,9% met OIV. Bij patiënten met gemuteerd IGHV lagen de uitkomsten dichter bij elkaar (vijfjaars-PFS respectievelijk 75,3%, 71,0%, 82,9% en 89,1%).
Met alle vier de regimes behaalden patiënten ondetecteerbaar (u)MRD. Kater: “Maar het aantal patiënten dat uMRD behaalde was aanzienlijk hoger met OV en OIV dan met RV en CIT.” De algehele overleving (OS) verschilde niet significant en varieerde van 90,7% met CIT tot 94,3% met OIV. De tijd tot volgende behandeling op basis van de eerstelijnsbehandeling was vergelijkbaar tussen de armen, wat volgens Kater suggereert dat vroege inzet van doelgerichte middelen niet leidt tot verlies van effectiviteit in latere lijnen. Qua veiligheid kwamen ernstige infecties vaker voor bij CIT, terwijl cardiale toxiciteit met name bij CIT en OIV werd gezien.
HOVON 158/NEXT STEP-studie
De GAIA/CLL13-studie liet zien dat de triple-combinatie de beste PFS opleverde, maar ook de meeste toxiciteit.2 Kater: “In de HOVON 158/NEXT STEP-studie is daarom onderzocht of een meer op risico gebaseerde, sequentiële benadering de balans tussen effectiviteit en veiligheid kan verbeteren”.3
In deze studie kregen patiënten eerst vijftien cycli venetoclax plus ibrutinib (IV). Degenen die daarna zowel een complete respons (CR) als uMRD bereikten, stopten de behandeling. Patiënten zonder CR of uMRD ontvingen vervolgens zes cycli ibrutinib gecombineerd met obinutuzumab (IO). “Formeel was het dus geen triple-combinatie, maar patiënten kregen uiteindelijk wel alle drie de middelen”, aldus Kater. Na vijftien cycli IV behaalde 20% van de patiënten CR en uMRD; bij de overige patiënten leidde de sequentiële behandeling met IO bij 60% alsnog tot CR en uMRD. De PFS- en OS-resultaten zijn veelbelovend, al is langere follow-up nodig. Het sequentieel geven van de middelen lijkt een milder veiligheidsprofiel te hebben dan gelijktijdige toediening. “Het op MRD geleide intensiveren van de behandeling kan daarom een effectievere strategie zijn dan het geven van standaard triple-therapie”, concludeerde Kater.
GLOW-studie
De GLOW-studie richtte zich, anders dan GAIA/CLL13, op oudere of kwetsbare CLL-patiënten, zei Carsten Niemann.4 In totaal werden 211 patiënten gerandomiseerd tussen een eerstelijnsbehandeling met IV of chloorambucil plus obinutuzumab (ClbO). Volgens Niemann liet IV een duidelijk PFS-voordeel zien in beide IGHV-subgroepen. “Hoewel patiënten met ongemuteerd IGHV een iets kortere PFS hadden dan patiënten met gemuteerd IGHV, was het verschil kleiner dan bij ClbO”, lichtte hij toe. Opvallend was dat 60% van de patiënten met ongemuteerd IGHV uMRD bereikte met IV tegenover 40% van de patiënten met gemuteerd IGHV. “Voor het eerst zien we bij ongemuteerde patiënten een hogere uMRD dan in de gemuteerde groep”, aldus Niemann. Het percentage patiënten met uMRD bleef daarentegen stabiel in de groep met gemuteerd IGHV, maar daalde in de IGHV-ongemuteerde groep. De OS was in het voordeel van de groep die behandeld werd met IV.
Een belangrijk punt dat Niemann benadrukte, was het meewegen van de duur van toxiciteit in behandelkeuzes. In de GLOW-studie is daarom gekeken naar het toxiciteitvrije interval. De PFS zonder bijwerkingen van graad 3 of 4 was twintig maanden langer met IV dan met ClbO (51,6 versus 30,2 maanden). “Dus ondanks dat IV een langere behandelduur kent en een iets langere periode met toxiciteit dan ClbO, was de duur van de toxiciteitvrije PFS met IV aanmerkelijk langer”, aldus Niemann.
AMPLIFY-studie
In de AMPLIFY-studie werd de combinatie van de tweedegeneratie-BTK-remmer acalabrutinib in regimes met een vaste behandelduur onderzocht. Jennifer Brown presenteerde een interimanalyse na 40,8 maanden follow-up.5 In totaal werden 867 fitte, onbehandelde CLL-patiënten gerandomiseerd naar venetoclax plus acalabrutinib (AV), AV plus obinutuzumab (AVO) of CIT. “De primaire uitkomstmaat, de PFS met AV versus CIT, was significant in het voordeel van de doelgerichte combinatie”, zei Brown. “De geschatte driejaars-PFS was 76,5% met AV en 66,5% met CIT (zie Figuur 1). Met AVO was dit zelfs 83,1%.” De mediane PFS was nog niet bereikt in de acalabrutinib-groepen, tegenover 47,6 maanden met CIT. Bij patiënten met ongemuteerd IGHV was de driejaars-PFS 56,8% met CIT, 68,9% met AV en 82,8% met AVO; in de gemuteerde groep lagen die percentages rond 80 tot 86%, aldus Brown.
“Deze studie is gedaan tijdens de COVID-19-pandemie”, vervolgde Brown. Na correctie voor COVID-19-gerelateerde sterfte verbeterde de driejaars-PFS tot 72,0% met CIT, 78,8% met AV en 91,5% met AVO. Aan het eind van de behandeling had 34,4% van de patiënten in de AV-groep uMRD, evenals 67,1% in de AVO-groep en 51,0% in de CIT-groep. Patiënten met uMRD hadden een duidelijk betere PFS. De OS (gecorrigeerd voor COVID-19-sterfte) was met zowel AV als AVO beter dan met CIT.
Het veiligheidsprofiel van de combinaties was volgens Brown goed beheersbaar. Ernstige bijwerkingen traden op bij 24,7% van de patiënten met AV, 38,4% met AVO en 27,4% met CIT. Neutropenie was de meest voorkomende bijwerking; cardiale toxiciteit kwam zelden voor in de acalabrutinib-armen.
Nederlands perspectief
De plaats van CIT bij CLL wordt in Nederland steeds beperkter, zei Arnon Kater tot slot. Voor patiënten met IGHV-ongemuteerde CLL is het voordeel van doelgerichte middelen overtuigend en lijkt CIT als behandeloptie te verdwijnen. Bij patiënten met IGHV-gemuteerde CLL blijft CIT nog een optie voor geselecteerde patiënten, gezien de kans op langdurige remissie en de mogelijkheid om doelgerichte middelen later in het ziektebeloop in te zetten. De keuze voor wel of geen CIT hangt volgens Kater daarom af van individuele factoren zoals mutatiestatus, duur van de behandeling en kwaliteit van leven, en zal de komende tijd verder worden besproken binnen de richtlijnwerkgroep.
Ook de plaats van triple-therapie in Nederland is nog onduidelijk. Triple-therapie laat in studies weliswaar de beste PFS zien, vooral bij patiënten met ongemuteerd IGHV, maar gaat gepaard met aanzienlijke toxiciteit. Daardoor lijkt de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen nog niet gunstig, behalve mogelijk bij hoog-risicopatiënten met een del(17p)- of TP53-mutatie, denk Kater. “Al ontbreken daar nog harde data voor.”
Kater concludeerde dat de behandeling van CLL richting doelgerichte combinaties met een vaste behandelduur beweegt, maar dat de uiteindelijke keuze maatwerk blijft.
Wilt u het webinar nog terugkijken ga dan naar oncologie.nu/e-learning-overzicht
Referenties
1. Timofeeva N, et al. Blood Neoplasia 2024;1:100034.
2. Fürstenau M, et al. EHA 2025; abstr S191.
3. Levin MD, et al. Blood 2024;144(Suppl 1):1013.
4. Niemann CU, et al. Lancet Oncol 2023;24:1423-33.
5. Brown J, et al. N Engl J Med 2025;392:748-62.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
