Uit de grootste prospectieve gepoolde dataset van meetbare restziekte (MRD) bij acute myeloïde leukemie tot nu toe blijkt dat MRD-negativiteit een onafhankelijke voorspeller is voor een betere algehele overleving. Bij niet-getransplanteerde patiënten was er ook een sterke correlatie tussen het behandeleffect op MRD en overleving. “Dit ondersteunt het gebruik van MRD als surrogaatuitkomstmaat en kan helpen om de ontwikkeling van nieuwe medicijnen te versnellen”, aldus dr. Jesse Tettero (Amsterdam UMC), die deze resultaten presenteerde tijdens de 67e ASH Annual Meeting.
Het gebruik van overleving als uitkomstmaat maakt dat studies met en goedkeuring van nieuwe behandelingen voor acute myeloïde leukemie (AML) lang duren en daardoor kostbaar zijn. “Daarom zoeken we naar een alternatief als surrogaatuitkomstmaat. MRD is hiervoor een goede kandidaat”, zei Jesse Tettero. “MRD zou kunnen dienen als een alternatief om veel vroeger het effect van een behandeling te bepalen.” Bij andere hematologische maligniteiten is MRD al geaccepteerd als surrogaatuitkomstmaat en gebruikt om goedkeuring te verkrijgen voor nieuwe behandelingen.
Meta-analyse
Om te bepalen of MRD ook als surrogaatuitkomstmaat kan dienen bij AML, werd een meta-analyse uitgevoerd van prospectieve gerandomiseerde fase 2- of fase 3-studies van de Europese HARMONY-alliantie.1 In alle studies kregen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML intensieve inductietherapie en werd MRD bepaald na de tweede inductiecyclus. MRD werd gemeten met behulp van multiparameter-flowcytometrie (MFC) of kwantitatieve PCR (qPCR) van NPM1-mutaties. De meta-analyse betrof in totaal zeven studies van de AML-SG, HOVON-SAKK, SAL en UK-NCRI, met in totaal 1.858 patiënten. “MRD-positieve patiënten hadden vaker een FLT3-mutatie op baseline, maar veel factoren kwamen in beide groepen ongeveer even vaak voor, inclusief het percentage patiënten dat doorging voor transplantatie, leeftijd bij diagnose en de meeste moleculaire mutaties”, zei Tettero.
Correlatie met overleving
Op patiëntniveau bleek de MRD-status sterk gecorreleerd te zijn met de algehele overleving (OS) (Plackett’s Copula-correlatie 0,40; 95% BI 0,32-0,48). “MRD-negatieve patiënten hadden een aanzienlijk betere overleving dan MRD-positieve patiënten”, meldde Tettero. Na correctie voor andere variabelen bleef MRD-positiviteit overeind als onafhankelijke prognostische factor voor een slechtere overleving (HR 1,66; p<0,001). De MRD-status voorspelde de overleving onafhankelijk van de randomisatie-arm (behandeling of placebo), en het maakte niet uit of MFC of qPCR werd gebruikt voor de MRD-bepaling.
Voor het bepalen van het effect op studieniveau werd alleen gebruikgemaakt van MFC-data, omdat qPCR-data niet van voldoende patiënten beschikbaar waren. “Op studieniveau vonden we een sterke correlatie tussen het effect van de behandeling op MRD en de OS (R2 0,91; 95% BI 0,56-1,00). Het betrouwbaarheidsinterval was echter breed en dit moet voorzichtig worden geïnterpreteerd”, waarschuwde Tettero. Bij niet-getransplanteerde patiënten was de correlatie sterker (R2 0,99; 95% BI 0,94-1,00). “Dit komt waarschijnlijk doordat transplantatie plaatsvindt na bepaling van de MRD-status en het effect op de overleving teniet kan doen.”
“Hoewel overleving de gouden standaard blijft, ondersteunen onze bevindingen het gebruik van MFC-MRD voorafgaand aan consolidatietherapie als veelbelovende tussentijdse uitkomstmaat die kan helpen om de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor AML te versnellen”, aldus Tettero.
Referentie
1. Tettero J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 343.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Klik hier voor een video-interview waarin dr. Jesse Tettero toelichting geeft op deze studie.
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Voor acute myeloïde leukemie (AML) was de PARADIGM-studie de meest in het oog springende klinische studie.1 Dit is de eerste studie waarin prospectief wordt onderzocht of venetoclax met azacitidine (ven + aza) breder kan worden ingezet dan alleen bij de oudere patiënt met comorbiditeit. Patiënten van alle leeftijden konden deelnemen, maar er was wel een restrictie qua moleculaire of cytogenetische subgroepen, waardoor een groot deel van de patiënten afviel. De meeste deelnemers hoorden bij de adverse risicogroep en de overigen bij de intermediate risicogroep. De gebeurtenisvrije overleving, de primaire uitkomstmaat, was significant beter in de ven + aza-groep dan in de standaardgroep. Het responspercentage was ook hoger, en de kwaliteit van leven was beter met ven + aza. De algehele overleving (OS) was niet verschillend, mogelijk doordat een groot deel van de standaardgroep uiteindelijk ook ven + aza kreeg. De gebruikte standaardbehandeling in deze Amerikaanse studie is anders dan in Nederland, waar we meer chemotherapie geven, wat de vertaling naar de Nederlandse praktijk wat lastiger maakt. Ven + aza zou de praktijk kunnen veranderen als grotere studies bevestigen dat meer patiënten naar allogene transplantatie kunnen worden geleid doordat je minder patiënten verliest door de toxiciteit van chemotherapie.
De FLT3-remmer gilteritinib werd toegevoegd aan ven + aza in een single-centerstudie van MD Anderson, waarvan nu de langeretermijndata werden gepresenteerd.2 Eerder liet deze studie al hoge responspercentages zien, met ongeveer 90% complete respons, en goede overleving op korte termijn. Na een mediane follow-up van veertig maanden was de mediane OS ongeveer dertig maanden, met een driejaars-OS van circa 50%. De deelnemers waren patiënten met een FLT3-mutatie die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Dit zijn mooie resultaten, al is het een relatief kleine studie.
De eerste resultaten van een soortgelijke studie in een multicentersetting bevestigen dit beeld.3 Deze resultaten ondersteunen dat dit een veelbelovende combinatie is. Zowel gilteritinib als ven + aza is een myelosuppressief middel, dus het blijft de kunst om goed om te gaan met de myelosuppressieve effecten van de combinatie.
Meetbare restziekte (MRD) wordt al lange tijd gebruikt binnen het AML-veld, maar voldoet nog niet aan de eisen van de FDA om als solide surrogaatuitkomstmaat te dienen. Aan de hand van deze eisen keek Jesse Tettero naar MRD in een grote dataset van ongeveer 2.000 patiënten uit Europese studies.4 Daarbij richtte hij zich op de MRD-bepaling na twee inductiekuren. Vooral op patiëntniveau correleert MRD sterk met harde uitkomsten zoals de OS. De FDA wil ook correlatie zien op trialniveau; dat kon in deze studie formeel net niet met statistische significantie worden aangetoond. Deze studie zou mogelijk kunnen helpen om de FDA te overtuigen om MRD als primaire uitkomstmaat voor studies te accepteren. Steeds meer studies zijn voor relatief kleine subgroepen van patiënten, waardoor de inclusie van voldoende patiënten lang kan duren. Dan is het fijn om een uitkomstmaat te hebben die al vroeg iets zegt, zodat je geen jarenlange follow-up nodig hebt om de OS-resultaten te verkrijgen.
Referenties
1. Fathi AT, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 6.
2. Azevedo RS, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 45.
3. Altman J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 654.
4. Tettero J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 343.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook de PRISM-studie met een nieuw risicomodel voor ven + aza, de prognostische waarde van FLT3-ITD-microklonen, studies met nieuwe meninremmers en KMT2A-afwijkingen als marker voor MRD. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts