Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie resulteerde de combinatie van azacitidine en venetoclax met de FLT3-remmer gilteritinib in een langdurige respons en een mediane overleving van bijna dertig maanden. Dat blijkt uit de langere follow-up van een fase 2-studie die dr. Roberta Azevedo (Houston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 67e ASH Annual Meeting.
De combinatie van azacitidine plus venetoclax (aza + ven) heeft beperkte effectiviteit bij patiënten met FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML) die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. Toevoeging van de FLT3-remmer gilteritenib aan deze combinatie resulteerde in 90% complete respons en diepe meetbare restziekte (MRD)-respons. Roberta Azevedo presenteerde nu de resultaten van een fase 2-studie met dit triplet bij een follow-up van meer dan drie jaar.1
In deze studie werden dertig patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-gemuteerde AML die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie behandeld met een combinatie van aza + ven en gilteritinib, na twee jaar gevolgd door gilteritinib-monotherapie als onderhoudsbehandeling. De mediane leeftijd was 71 jaar, 30% was 75 jaar of ouder.
Lange mediane OS
Het samengestelde complete-responspercentage was 96%, en 93% van de patiënten bereikte MRD-negativiteit (bepaald met flowcytometrie) als beste respons.
Bij een mediane follow-up van 41,5 maanden was de mediane recidiefvrije overleving 23,4 maanden. De recidiefvrije overleving na drie jaar was 43%. De mediane algehele overleving (OS) was 29,7 maanden, na drie jaar was 46% van de patiënten nog in leven. “Deze resultaten zijn gunstig in vergelijking met die van aza + ven, waarbij de verwachte OS na twee jaar 28% is”, aldus Azevedo.
Patiënten met een FLT3-TKD-mutatie leken meer voordeel te hebben van deze combinatie: van hen was na drie jaar nog 75% in leven, ten opzichte van 36% van de patiënten met FLT3-ITD. Patiënten die bij diagnose ook RAS-pathway-mutaties hadden leken slechtere uitkomsten te hebben, met een driejaars-OS van 29%, ten opzichte van 52% bij patiënten zonder deze mutaties. Er was geen verschil in overleving tussen patiënten ouder of jonger dan 75 jaar. “Bemoedigende resultaten werden ook gezien bij patiënten van 75 jaar en ouder, een populatie die meer lijkt op die van de VIALE-A-studie”, zei Azevedo.
Veertien patiënten ondergingen een allogene stamceltransplantatie, maar dit leek geen duidelijk voordeel te bieden. Binnen deze groep was de driejaars-OS 50%, ten opzichte van 54% bij de patiënten die geen allogene stamceltransplantatie ondergingen. “Mogelijk is het uitblijven van een voordeel gerelateerd aan de hogere transplantatie-gerelateerde mortaliteit in deze oudere populatie.”
Geen onverwachte bijwerkingen
De patiënten ontvingen mediaan drie kuren van de triplet-combinatie. De belangrijkste reden om vroegtijdig te stoppen was omdat ze doorgingen voor een transplantatie. “Bij de langere follow-up werden geen onverwachte bijwerkingen gezien”, zei Azevedo. De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties (graad 3 of hoger: 60%). Dosisreducties van één of meer van de middelen waren nodig bij 68% van de patiënten: van azacitidine bij 44%, van venetoclax bij 48% en van gilteritinib bij 28%.
“Gerandomiseerde studies zijn gepland waarin FLT3-remming wordt vergeleken met intensieve chemotherapie of hypomethylerende middelen plus venetoclax bij een jongere populatie, en zouden de behandelstrategie voor patiënten met FLT3-gemuteerde AML kunnen veranderen”, concludeerde Azevedo.
Referentie
1. Azevedo RS, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 45.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Voor acute myeloïde leukemie (AML) was de PARADIGM-studie de meest in het oog springende klinische studie.1 Dit is de eerste studie waarin prospectief wordt onderzocht of venetoclax met azacitidine (ven + aza) breder kan worden ingezet dan alleen bij de oudere patiënt met comorbiditeit. Patiënten van alle leeftijden konden deelnemen, maar er was wel een restrictie qua moleculaire of cytogenetische subgroepen, waardoor een groot deel van de patiënten afviel. De meeste deelnemers hoorden bij de adverse risicogroep en de overigen bij de intermediate risicogroep. De gebeurtenisvrije overleving, de primaire uitkomstmaat, was significant beter in de ven + aza-groep dan in de standaardgroep. Het responspercentage was ook hoger, en de kwaliteit van leven was beter met ven + aza. De algehele overleving (OS) was niet verschillend, mogelijk doordat een groot deel van de standaardgroep uiteindelijk ook ven + aza kreeg. De gebruikte standaardbehandeling in deze Amerikaanse studie is anders dan in Nederland, waar we meer chemotherapie geven, wat de vertaling naar de Nederlandse praktijk wat lastiger maakt. Ven + aza zou de praktijk kunnen veranderen als grotere studies bevestigen dat meer patiënten naar allogene transplantatie kunnen worden geleid doordat je minder patiënten verliest door de toxiciteit van chemotherapie.
De FLT3-remmer gilteritinib werd toegevoegd aan ven + aza in een single-centerstudie van MD Anderson, waarvan nu de langeretermijndata werden gepresenteerd.2 Eerder liet deze studie al hoge responspercentages zien, met ongeveer 90% complete respons, en goede overleving op korte termijn. Na een mediane follow-up van veertig maanden was de mediane OS ongeveer dertig maanden, met een driejaars-OS van circa 50%. De deelnemers waren patiënten met een FLT3-mutatie die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Dit zijn mooie resultaten, al is het een relatief kleine studie.
De eerste resultaten van een soortgelijke studie in een multicentersetting bevestigen dit beeld.3 Deze resultaten ondersteunen dat dit een veelbelovende combinatie is. Zowel gilteritinib als ven + aza is een myelosuppressief middel, dus het blijft de kunst om goed om te gaan met de myelosuppressieve effecten van de combinatie.
Meetbare restziekte (MRD) wordt al lange tijd gebruikt binnen het AML-veld, maar voldoet nog niet aan de eisen van de FDA om als solide surrogaatuitkomstmaat te dienen. Aan de hand van deze eisen keek Jesse Tettero naar MRD in een grote dataset van ongeveer 2.000 patiënten uit Europese studies.4 Daarbij richtte hij zich op de MRD-bepaling na twee inductiekuren. Vooral op patiëntniveau correleert MRD sterk met harde uitkomsten zoals de OS. De FDA wil ook correlatie zien op trialniveau; dat kon in deze studie formeel net niet met statistische significantie worden aangetoond. Deze studie zou mogelijk kunnen helpen om de FDA te overtuigen om MRD als primaire uitkomstmaat voor studies te accepteren. Steeds meer studies zijn voor relatief kleine subgroepen van patiënten, waardoor de inclusie van voldoende patiënten lang kan duren. Dan is het fijn om een uitkomstmaat te hebben die al vroeg iets zegt, zodat je geen jarenlange follow-up nodig hebt om de OS-resultaten te verkrijgen.
Referenties
1. Fathi AT, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 6.
2. Azevedo RS, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 45.
3. Altman J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 654.
4. Tettero J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 343.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook de PRISM-studie met een nieuw risicomodel voor ven + aza, de prognostische waarde van FLT3-ITD-microklonen, studies met nieuwe meninremmers en KMT2A-afwijkingen als marker voor MRD. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts