Behandeling met een lentivirale vector met BCMA-CAR zorgde voor de generatie van CAR-T-cellen in vivo en diepe responsen bij uitgebreid behandelde patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Dat blijkt uit de eerste resultaten van een fase 1-studie, die dr. Phoebe Joy Ho (Sydney, Australië) presenteerde tijdens de late breaking abstracts-sessie van de 67e ASH Annual Meeting. De resultaten werden enthousiast ontvangen en vormen mogelijk de aanzet voor een verschuiving in het veld van CAR-T-celtherapie.
Door met behulp van gentherapie CAR-genen af te leveren in T-cellen zouden CAR-T-cellen in vivo kunnen worden gegenereerd. “Deze aanpak kent meerdere voordelen”, aldus Phoebe Joy Ho: preconditionering met lymfodepletie is niet nodig, de eenvoudigere logistiek draagt bij aan betere toegang tot CAR-T-celtherapie en doordat geen ex-vivokweek nodig is, neemt de fitheid van T-cellen mogelijk toe.
KLN-1010
KLN-1010 is een gemodificeerde, replicatie-incompetente lentivirale vector. Een VSV-G-eiwit op de envelop zorgt ervoor dat afgifte aan cellen met LDL-expressie wordt voorkomen, en een CD3-antilichaam op de envelop zorgt voor specifieke afgifte van de lading – een anti-BCMA-CAR-gen – aan T-cellen. In muizen zorgde KLN-1010 voor specifieke transductie van T-cellen, reductie van het tumorvolume en hoge aantallen memory-CAR-T-cellen.
Eerste studie bij mensen
De Australische fase 1-inMMyCAR-studie is de eerste studie bij mensen met KLN-1010. In het eerste cohort werden vier verschillende doses onderzocht bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM). De patiënten waren met drie of meer eerdere therapielijnen behandeld, waaronder proteasoomremmers, IMiD’s en CD38-antilichamen. Het doel was om twintig patiënten te includeren in het dosisescalatiecohort, en daarna nog eens twintig patiënten in een expansiecohort. Ho presenteerde de resultaten van de eerste vier patiënten, van wie er drie dosisniveau 1 kregen (2x107 IU/kg) en één dosisniveau -1 (6x106 IU/kg).1
“Bij alle patiënten was expansie van T-cellen zichtbaar, die optrad ondanks de afwezigheid van lymfodepletie”, zei Ho. Twee patiënten kregen dexamethason en er waren geen klinische gevolgen gerelateerd aan lymfocytose. In het bloed was op dag 15 22-85% van de T-cellen CAR-positief. “Het hoogste percentage werd bereikt bij dosisniveau -1”, merkte Ho op.
Diepe respons
Bij alle vier de patiënten werden memory-CAR-T-cellen gevonden in het bloed op verschillende tijdstippen na behandeling met KLN-1010. Bekend is dat memory-T-cellen geassocieerd zijn met persisterende CAR-T-cellen en duurzame regressie van multipel myeloom na goedgekeurde CAR-T-celtherapieën.
De expansie van CAR-T-cellen kwam overeen met die van goedgekeurde CAR-T-celtherapieën en persisterende CAR-T-cellen werden gezien in het bloed en beenmerg tot aan drie maanden na de behandeling met KLN-1010.
Alle patiënten hadden na een maand een diepe, meetbare restziekte (MRD)-negatieve (10-5 en 10-6) respons bereikt, die zich met de tijd verder verdiepte. “De eerste patiënt bereikte na vijf maanden complete remissie, maar dit resultaat kwam pas een week geleden en moet nog onafhankelijk bevestigd worden”, meldde Ho.
Gunstig toxiciteitsprofiel
Drie patiënten ontwikkelden cytokinereleasesyndroom, allen van graad 1-2. ICANS trad niet op en er waren geen tekenen van vertraagde neurotoxiciteit. In vergelijking met ex-vivo CAR-T-celtherapie waren er weinig bijwerkingen, en cytopenieën kwamen niet vaak voor. “Op basis van dit gunstige toxiciteitsprofiel en de hoge effectiviteit werd de vierde patiënt behandeld met dosisniveau -1”, zei Ho. “Het gunstige toxiciteitsprofiel van dit off-the-shelf product maakt poliklinische behandeling mogelijk. De initiële MRD-negatieve respons en persisterende CAR-T-cellen zijn prognostisch voor een aanhoudende klinische respons, maar de duurzaamheid van de respons moet nog vastgesteld worden bij langere follow-up.”
Referentie
1. Ho PJ, et al. Blood 2025;146(Suppl 2): abstr LBA-1.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Inger Nijhof, internist-hematoloog, St Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
Tijdens de recente ASH Annual Meeting was er bijzonder veel aandacht voor klinische studies naar de uitkomst van bispecifieke antilichamen en chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen bij patiënten met multipel myeloom. Zo onderzocht men in de fase 3-studie MajesTEC-3 (late breaking abstract) de uitkomst van teclistamab plus daratumumab (tec-dara) versus daratumumab, dexamethason en óf pomalidomide (DPd) óf bortezomib (DVd) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM). Na drie jaar bleek dat tec-dara geassocieerd was met een progressievrije overleving (PFS) van 83,4% versus 29,7% met DPd/DVd (HR 0,17; 95% BI 0,12-0,23; p<0,0001), een zeer goed resultaat.1,2 Wat bovendien opviel was dat de PFS-curve van tec-dara al vanaf ongeveer anderhalf jaar vrij horizontaal liep en er dus bijna geen patiënten nog ziekteprogressie hadden of overleden. Daarnaast had 81,8% van de patiënten in de tec-daragroep een complete respons vergeleken met 32,1% van de patiënten in de DPd/DVd-groep. Zoals verwacht was tec-dara – net als DPd/DVd, maar meer – geassocieerd met een hoge incidentie van infecties, met name in de eerste zes maanden. Infecties van graad 3 of 4 kwamen voor bij 54,1% van de patiënten in de tec-daragroep en bij 43,4% van de patiënten in de DPd/DVd-groep. Uit ervaring weten we ondertussen dat we de incidentie van (ernstige) infecties kunnen verlagen met infectieprofylaxe, bijvoorbeeld met cotrimoxazol en valaciclovir, voorafgaand aan de therapie streven naar volledige vaccinatie en tijdens de behandeling ondersteuning bieden met immunoglobulinesuppletie.
In het EMD-cohort van de fase 2-RedirecTT-1-studie werden de werkzaamheid en veiligheid bepaald van de combinatie van teclistamab met talquetamab bij patiënten met RRMM en extramedullaire ziekte (n=90).3,4 Na twaalf maanden was de PFS 57,5%, een indrukwekkend resultaat bij deze hoog-risicopatiënten met RRMM en extramedullaire ziekte, die mediaan vier eerdere behandelingen hadden gehad. Het objectieve responspercentage was 79% en de algehele overleving na twaalf maanden 73,8%. De toxiciteit was beter hanteerbaar als het schema werd aangepast van een tweewekelijkse naar een vierwekelijkse toediening. Door deze aanpassing nam bijvoorbeeld de incidentie van infecties van graad 3 of hoger af van 32,2% naar 25,0%.
De EMN26 is een fase 2-studie naar onderhoudstherapie met 1,3 mg, 1,0 mg of 0,75 mg iberdomide bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom die ten minste een partiële respons hadden na autologe stamceltransplantatie. Uit de resultaten bleek dat een verbetering van de respons in de eerste zes maanden, de primaire uitkomstmaat, optrad bij 36% van de patiënten die werden behandeld met 1,3 mg iberdomide, bij 37% behandeld met 1,0 mg en bij 59% behandeld met 0,75 mg.5 Bij patiënten die bij aanvang van de behandeling nog meetbare restziekte (MRD) hadden, werd respectievelijk 53%, 42% en 60% MRD-negatief tijdens de onderhoudsbehandeling. De tweejaars-PFS was respectievelijk 85%, 82% en 92%. In de lopende fase 3-EXCALIBER-Maintenance-studie wordt onderhoudstherapie met iberdomide vergeleken met lenalidomide.
Een tweede presentatie uit de late breaking abstracts betrof een fase 1-studie naar de in-vivogeneratie van CAR-T-cellen met een op CD3 gerichte gentherapie bij uitgebreid behandelde patiënten met RRMM. Hoewel er ten tijde van de presentatie nog maar vier patiënten met deze off-the-shelf gentherapie waren behandeld en er nog veel parameters moeten worden onderzocht, zijn de procedure en resultaten zeer veelbelovend.6 Ten eerste is er voor deze behandeling geen lymfodepleterende chemotherapie nodig en bleek de in-vivo transductie-effectiviteit hoog: tot 83%. Bovendien hadden alle vier de patiënten na één maand een partiële respons op basis van het M-proteïneniveau, verder verdiepend over de tijd, en was hun beenmerg MRD-negatief een maand na behandeling.
Referenties
1. Mateos MV, et al. Blood 2025;146(Suppl 2): abstr LBA-6.
2. Costa LJ, et al. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2514663.
3. Usmani S, et al. Blood 2025:146(Suppl 1): abstr 698.
4. Kumar S, et al. N Engl J Med 2026;394:51-61.
5. Van de Donk NW, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 101.
6. Ho PJ, et al. Blood 2025;146(Suppl 2): abstr LBA-1.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Inger Nijhof naast bovenstaande studies onder andere ook de IFM2021-01-studie, waarin de uitkomst wordt onderzocht van teclistamab plus daratumumab bij oudere patiënten met NDMM. Daarnaast deelt Nijhof haar toekomstverwachtingen met betrekking tot de behandeling van multipel myeloom in Nederland. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts