Bij fitte patiënten met acute myeloïde leukemie zorgde azacitidine plus venetoclax voor een significante verbetering van de eventvrije overleving, minder vroege mortaliteit en minder tijd in het ziekenhuis ten opzichte van intensieve chemotherapie. Dat blijkt uit de gerandomiseerde fase 2-PARADIGM-studie, waarvan dr. Amir Fathi (Boston, Verenigde Staten) de resultaten presenteerde tijdens de 67e ASH Annual Meeting.
Intensieve chemotherapie (IC) vormt al een halve eeuw de standaard eerstelijnsbehandeling voor fitte patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), maar de langetermijnuitkomsten zijn voor de meesten suboptimaal, en IC gaat gepaard met aanzienlijke bijwerkingen en langdurige ziekenhuisopnames. Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor IC bleek de combinatie van azacitidine plus venetoclax (aza + ven) een effectieve optie te zijn die goed wordt verdragen.1 De gerandomiseerde fase 2-PARADIGM-studie is de eerste prospectieve studie waarin aza + ven wordt vergeleken met IC bij fitte patiënten met AML.
PARADIGM-studie
In deze studie werden 172 patiënten geïncludeerd met nieuw-gediagnosticeerde AML die in aanmerking kwamen voor IC. Exclusiecriteria waren genetische afwijkingen waarvoor andere behandelingen beschikbaar zijn, waaronder PML-RARA- en FLT3-afwijkingen. De patiënten werden gerandomiseerd tussen IC (7+3 of CPX-351) of aza + ven, patiënten die een respons vertoonden konden doorgaan voor een hematopoëtische celtransplantatie (HCT). De eventvrije overleving (EFS) vormde de primaire uitkomstmaat. Amir Fathi presenteerde de eerste resultaten na een mediane follow-up van 21,9 maanden.2
Langere EFS
De EFS was significant langer in de aza + ven-arm dan in de IC-arm, met een mediane EFS van 14,6 versus 6,2 maanden (HR 0,57; p=0,0022). De éénjaars-EFS was 53,4% met aza + ven en 36,0% met IC.
Het objectieve responspercentage was significant hoger met aza + ven dan met IC (88% versus 62%; p<0,0001), en ook het samengestelde complete-responspercentage was hoger (78% versus 54%; p=0,0006). In de aza + ven-arm gingen meer patiënten door voor HCT (61% versus 40%), maar ook na correctie voor deze variabele bleef het EFS-voordeel van aza + ven significant (HR 0,67; p=0,0302).
De mediane algehele overleving was 21,5 maanden met aza + van versus 18,6 maanden met IC, maar dit verschil was niet statistisch significant. “Dit zou beïnvloed kunnen zijn door de hoge mate van cross-over”, merkte Fahti op: 68% van de patiënten in de IC-arm die een recidief ontwikkelden kreeg een hypomethylerend middel plus venetoclax als volgende behandeling.
Minder vroege mortaliteit
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren hematologisch van aard, en vergelijkbaar in beide armen. Infecties en bloedingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met IC. De mortaliteit in de eerste zestig dagen was 4,7% in de IC-arm en 0% in de aza + ven-arm.
Patiënten in de aza + ven-arm rapporteerden in het begin van de behandeling (week 2) een betere kwaliteit van leven, lagere symptoomlast en minder depressieve symptomen, maar in de zes maanden die volgden waren er geen significante verschillen in patiëntgerapporteerde uitkomsten tussen beide armen. In de aza + ven-arm duurden ziekenhuisopnames korter en werden patiënten minder vaak opgenomen op de Intensive Care (in de eerste dertig dagen: 0% versus 9,6% met IC).
“Deze resultaten ondersteunen het gebruik van aza + ven bij fitte patiënten met intermediair- of ongunstig-risico, FLT3-wildtype AML”, aldus Fahti.
Referenties
1. DiNardo CD, et al. N Engl J Med 2020;383(7):617-29.
2. Fathi AT, et al. Blood 2025;146(suppl 1): abstr 6.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2026 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Voor acute myeloïde leukemie (AML) was de PARADIGM-studie de meest in het oog springende klinische studie.1 Dit is de eerste studie waarin prospectief wordt onderzocht of venetoclax met azacitidine (ven + aza) breder kan worden ingezet dan alleen bij de oudere patiënt met comorbiditeit. Patiënten van alle leeftijden konden deelnemen, maar er was wel een restrictie qua moleculaire of cytogenetische subgroepen, waardoor een groot deel van de patiënten afviel. De meeste deelnemers hoorden bij de adverse risicogroep en de overigen bij de intermediate risicogroep. De gebeurtenisvrije overleving, de primaire uitkomstmaat, was significant beter in de ven + aza-groep dan in de standaardgroep. Het responspercentage was ook hoger, en de kwaliteit van leven was beter met ven + aza. De algehele overleving (OS) was niet verschillend, mogelijk doordat een groot deel van de standaardgroep uiteindelijk ook ven + aza kreeg. De gebruikte standaardbehandeling in deze Amerikaanse studie is anders dan in Nederland, waar we meer chemotherapie geven, wat de vertaling naar de Nederlandse praktijk wat lastiger maakt. Ven + aza zou de praktijk kunnen veranderen als grotere studies bevestigen dat meer patiënten naar allogene transplantatie kunnen worden geleid doordat je minder patiënten verliest door de toxiciteit van chemotherapie.
De FLT3-remmer gilteritinib werd toegevoegd aan ven + aza in een single-centerstudie van MD Anderson, waarvan nu de langeretermijndata werden gepresenteerd.2 Eerder liet deze studie al hoge responspercentages zien, met ongeveer 90% complete respons, en goede overleving op korte termijn. Na een mediane follow-up van veertig maanden was de mediane OS ongeveer dertig maanden, met een driejaars-OS van circa 50%. De deelnemers waren patiënten met een FLT3-mutatie die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Dit zijn mooie resultaten, al is het een relatief kleine studie.
De eerste resultaten van een soortgelijke studie in een multicentersetting bevestigen dit beeld.3 Deze resultaten ondersteunen dat dit een veelbelovende combinatie is. Zowel gilteritinib als ven + aza is een myelosuppressief middel, dus het blijft de kunst om goed om te gaan met de myelosuppressieve effecten van de combinatie.
Meetbare restziekte (MRD) wordt al lange tijd gebruikt binnen het AML-veld, maar voldoet nog niet aan de eisen van de FDA om als solide surrogaatuitkomstmaat te dienen. Aan de hand van deze eisen keek Jesse Tettero naar MRD in een grote dataset van ongeveer 2.000 patiënten uit Europese studies.4 Daarbij richtte hij zich op de MRD-bepaling na twee inductiekuren. Vooral op patiëntniveau correleert MRD sterk met harde uitkomsten zoals de OS. De FDA wil ook correlatie zien op trialniveau; dat kon in deze studie formeel net niet met statistische significantie worden aangetoond. Deze studie zou mogelijk kunnen helpen om de FDA te overtuigen om MRD als primaire uitkomstmaat voor studies te accepteren. Steeds meer studies zijn voor relatief kleine subgroepen van patiënten, waardoor de inclusie van voldoende patiënten lang kan duren. Dan is het fijn om een uitkomstmaat te hebben die al vroeg iets zegt, zodat je geen jarenlange follow-up nodig hebt om de OS-resultaten te verkrijgen.
Referenties
1. Fathi AT, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 6.
2. Azevedo RS, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 45.
3. Altman J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 654.
4. Tettero J, et al. Blood 2025;146(Suppl 1): abstr 343.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook de PRISM-studie met een nieuw risicomodel voor ven + aza, de prognostische waarde van FLT3-ITD-microklonen, studies met nieuwe meninremmers en KMT2A-afwijkingen als marker voor MRD. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts