“Op grond van studieresultaten die we de laatste paar jaar hebben verzameld, lijkt het duidelijk dat we patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom voortaan zullen moeten testen op RAS– in plaats van KRAS-mutaties, voordat we overgaan tot behandeling met een EGFR-remmer.” Dit concludeerde oncoloog prof. dr. Mark Peeters (Universiteitsziekenhuis Antwerpen, België) tijdens het 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco. Wordt RAS-mutatieonderzoek de nieuwe standaard?
Gemetastaseerde colorectale tumoren (mCRC) worden tot nu toe routinematig onderzocht op aanwezigheid van mutaties in exon 2 van het KRAS-gen, die een verminderde respons op EGFR-remmers voorspellen. Er zijn echter nog meer ‘problematische’ mutaties binnen de RAS-familie die succesvolle anti-EGFR-behandeling in de weg staan, zo bleek afgelopen jaar bij retrospectieve analyse van PRIME en PEAK, twee studies met panitumumab plus FOLFOX als eerstelijnsbehandeling bij wildtype (WT) KRAS mCRC.1,2 Vergelijkbare analyses van al eerder getoonde studieresultaten met EGFR-remmers, zowel panitumumab in de tweede lijn als cetuximab in de eerste lijn, werden besproken in San Francisco.3,4,5,6Al deze studies bevestigen het beeld dat testen voor uitsluitend KRAS-exon-2-mutaties niet langer voldoende is.
Andere RAS-mutaties
In de late-breakersessie besprak Peeters een retrospectieve analyse van studie 2005081, een groot fase 3-onderzoek waarbij 1.186 mCRC-patiënten werden behandeld met FOLFIRI met of zonder panitumumab, nadat eerdere behandeling met oxaliplatine plus bevacizumab faalde.3 Bij de primaire analyse bleek al dat toevoeging van panitumumab aan FOLFIRI in de tweede lijn de progressievrije overleving significant verbeterde, maar alleen bij de WT-KRAS-patiënten in de studiepopulatie. De opgeslagen tumormonsters van deze WT-KRAS-subpopulatie werden nogmaals onderzocht, nu op aanwezigheid van overige RAS-mutaties (KRAS exon 3 en 4, en NRAS exon 2, 3 en 4); dit bleek mogelijk in 85% van de gevallen.
Een opmerkelijke bevinding was dat 18% van de patiënten die oorspronkelijk als WT KRAS exon 2 waren getypeerd, bij heronderzoek een of meer andere RAS-mutaties bleek te hebben. Aanwezigheid van deze extra RAS-mutaties bleek gepaard te gaan met een verminderde respons op panitumumab toegevoegd aan chemotherapie. De mediane totale overleving was 16,2 maanden bij patiënten met volledig WT-RAS (KRAS/NRAS)-tumoren, tegen 11,8 maanden bij degenen met welke KRAS/NRAS-mutatie dan ook (HR 0,803; p=0,07). De aanwezigheid van RAS-mutaties had ook effect op de progressievrije overleving, met een mediane PFS van respectievelijk 6,4 versus 4,8 maanden (HR=0,695; p=0,006)) “Door te testen op RAS kunnen we dus beter voorspellen of een patiënt met gevorderde darmkanker op panitumumab zal reageren. Daarmee wordt voorkomen dat patiënten een dure behandeling krijgen waarvan ze wel de bijwerkingen ondervinden, maar die uiteindelijk niet tot een betere uitkomst zal leiden”, concludeerde Peeters.
FIRE 3
Ook voor de EGFR-remmer cetuximab in de eerste lijn zijn inmiddels resultaten van meerdere studies beschikbaar die het belang van uitgebreider RAS-mutatieonderzoek bevestigen. Sebastian Stintzing (Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde een aanvullende analyse van FIRE 3, een gerandomiseerde multicentrische studie die FOLFIRI plus cetuximab vergeleek versus FOLFIRI plus bevacizumab bij patiënten met WT-KRAS (exon 2)-mCRC.4
In de primaire analyse van deze studie bleken de totale respons (ORR) en de progeressievrije overleving (PFS) in beide armen vergelijkbaar te zijn; de totale overleving (OS) was significant langer in de cetuximabarm. Tumormonsters voor nadere analyse bleken beschikbaar voor 488 van de 592 patiënten (82%) in de intention-to-treatpopulatie; bij 407 daarvan was volledig mutatie-onderzoek mogelijk (behalve KRAS en NRAS ook BRAF, PIK3CA, en Akt). Opnieuw bleken patiënten met tumoren zonder enige vorm van RAS-mutatie een groter overlevingsvoordeel te hebben van de behandeling met cetuximab ten opzichte van bevacizumab dan degenen met WT KRAS-tumoren. Bij patiënten met WT-KRAS-exon-2-tumoren resulteerde cetuximab plus FOLFIRI in een mediane OS van 28,7 maanden, tegen 25,0 maanden voor bevacizumab plus FOLFIRI (HR=0,77; p=0,017). Dit verschil van 3,7 maanden liep op tot 7,5 maand wanneer de analyse werd beperkt tot de WT RAS-populatie, met een mediane OS van 33,1 voor cetuximab versus 25,6 maanden voor bevacizumab (HR=0,70; p=0,11).
Identificatie
Twee late-breakingabstracts, met nieuwe gegevens van studies die eerstelijnscetuximab onderzochten in combinatie met respectievelijk FOLFIRI (de CRYSTAL-studie) en FOLFOX4 (de OPUS-studie) leveren verdere ondersteuning op voor het belang van uitgebreide RAS-mutatieanalyse.5,6 Ook hier was de conclusie dat patiënten met colorectale tumoren waarin activerende KRAS- en NRAS-mutaties worden aangetroffen waarschijnlijk geen voordeel hebben van de toevoeging van cetuximab aan chemotherapie. Tijdens de officiële ASCO GI-persconferentie vatte voorzitter prof. dr. Smitha Krishnamurthi het aldus samen: “Een uitgebreidere RAS-test zou de standaard moeten worden bij patiënten met gemetastaseerde darmkanker, omdat duidelijk is dat we hiermee de patiënten kunnen identificeren die daadwerkelijk baat zullen hebben bij anti-EGFR-therapie.”
Referenties
1. Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023-34.
2. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2013;31 (suppl): abstr 3631.
3. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr LBA387.
4. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr 445.
5. Ciardiello F, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr LBA443.
6. Tejpar S, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr LBA444.
Dr. H.E. van Moorsel, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. J.H.J.M. van Krieken, patholoog, Radboudumc, Nijmegen
Eind 2008 werd duidelijk dat darmkankerpatiënten met een tumor met een mutatie in het KRAS-gen niet reageren op een behandeling met een remmer van de EGF-receptor. De ontdekking van deze negatieve biomarker leidde direct tot de introductie in de dagelijkse praktijk waarbij veel methoden werden gebruikt, maar dankzij externe kwaliteitsborging ook tot hoge kwaliteit van tests.
De KRAS-mutatie werd ontdekt door retrospectieve analyse van tumorsamples waarbij gekozen was voor de toen gangbare standaard Sanger-sequencing. Met deze techniek kan maar een beperkt aantal genen getest worden en van die genen ook maar een beperkt deel. Zoals in bijgaand verslag wordt weergegeven, blijken ook mutaties in NRAS en nog niet eerder geteste delen van KRAS predictief voor het niet reageren op EGFR-gerichte behandeling. Ondertussen heeft de EMA de labels voor beide middelen die EGFR remmen en die geregistreerd zijn voor patiënten met darmkanker, aangepast en moet voor de behandeling gestart wordt getest worden op het volledige RAS-panel.
Deze ontwikkeling is heel snel gegaan en stelt pathologielaboratoria voor een uitdaging: snel en betrouwbaar een veel uitgebreidere test introduceren. Een flink aantal laboratoria is intussen in staat dit te doen, ondanks dat er nog geen commercieel beschikbare CE-gemerkte tests beschikbaar zijn. Op dit moment is er ook een kwaliteitsborgingsprogramma beschikbaar van de Europese Vereniging voor Pathologie (www.esp-pathology.org).
Er blijven nog genoeg uitdagingen over: het is waarschijnlijk dat er nog meer genen getest moeten gaan worden, omdat nog steeds niet alle patiënten die behandeld worden goed reageren. Ook is inmiddels duidelijk geworden dat er tumoren zijn waarin maar een (klein) deel van de cellen een RAS-mutatie hebben en het is niet duidelijk welk afkappunt gebruikt moet worden.
De ontwikkelingen op het terrein van doelgerichte therapie en moleculaire tests die daarbij horen, gaan snel. Het valt te verwachten dat er de komende perioden nog veel meer nieuws komt dat direct effect heeft op het dagelijks handelen.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2