Behandeling met larotrectinib, een selectieve remmer van de tropomyosinereceptorkinase (TRK)-familie, leidt tot respons bij kinderen en volwassenen met een brede variëteit van tumorsoorten, waarvan de enige overeenkomst is dat ze allemaal een TRK-fusie hebben. Dat bleek uit een geïntegreerde analyse van drie studies gepresenteerd tijdens de ASCO Annual Meeting.
De TRK-familie van tyrosinekinasereceptoren heeft na de embryologische ontwikkeling een beperkte biologische rol. In tumoren worden echter TRK-fusies gevonden die leiden tot verhoogde expressie en ligandonafhankelijke activering. Kenmerkend is dat de fusies bij veel verschillende soorten kanker voorkomen, niet alleen bij volwassenen, maar ook bij kinderen. In veel kankersoorten is de frequentie van deze fusies laag, zoals bij long-, darm- en schildklierkanker. Maar bij sommige zeldzame soorten, zoals speekselklierkanker en infantiel fibrosarcoom, komen ze juist vaak voor.
Larotrectinib (LOXO-101) is een selectieve remmer van de TRK-familie. In Chicago liet dr. David Hyman (New York, Verenigde Staten) de resultaten zien van drie studies met dit middel: een fase 1-studie bij volwassenen, een fase 1/2-studie bij kinderen, en een fase 2 basket-trial bij volwassenen en adolescenten.1 Tot nu toe zijn 55 TRK-fusiepositieve patiënten, met in totaal zeventien verschillende kankersoorten, behandeld met larotrectinib. Bepaling van de aanwezigheid van TRK-fusies gebeurde in vijftien onafhankelijke laboratoria.
De objectieve mate van respons (ORR) was 76%. Van de vijftig patiënten van wie bevestigde responsgegevens beschikbaar waren, vertoonde 12% een complete en 64% een partiële respons. Daarnaast vertoonde 12% stabiele ziekte en 12% progressie. De meeste patiënten met een respons hadden meer dan 30% vermindering van tumorvolume. Respons op de behandeling was onafhankelijk van leeftijd, tumortype, of type TRK-fusie.
Bijna alle responders (93%) zijn nog onder behandeling, of ondergingen in opzet curatieve chirurgie. De mediane tijd tot respons was 1,8 maanden. In de kliniek rapporteerden patiënten vrijwel onmiddellijk vermindering van ziektegerelateerde symptomen. Bij een mediane follow-up van 7,7 maanden werd de mediane progressievrije overleving (PFS) niet bereikt. Na twaalf maanden was de PFS 63%.
De bijwerkingen van larotrectinib waren minimaal. Slechts bij 13% van de patiënten was dosisreductie nodig, zij bleven ook bij een lagere dosis tumorregressie vertonen. Geen enkele patiënt stopte vanwege bijwerkingen.
Zes patiënten ontwikkelden resistentie tegen larotrectinib, vijf van hen hadden dezelfde mutatie die binding van het middel voorkomt. Twee van die patiënten zijn inmiddels succesvol behandeld met LOXO-195, een tweede-generatie TRK-remmer.2
“Dit is mogelijk de eerste nieuwe doelgerichte therapie die ontwikkeld is onafhankelijk van tumortype, en gelijktijdig bij volwassenen en kinderen”, aldus Hyman. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, is voor toepassing in de dagelijkse praktijk een bredere inzet van tumorprofilering nodig, benadrukte hij.
Referenties
1. Hyman DM, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr LBA2501.
2. Drilon A, et al. Cancer Discov 2017 June 3. doi: 10.1158/2159-8290. [Epub ahead of print]
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
