Sorafenib verlengt progressievrije overleving bij gemetastaseerd schildkliercarcinoom

24-07-2014

Afgelopen april publiceerde The Lancet de resultaten van de DECISION-studie. Deze multicenter, gerandomiseerde studie laat zien dat sorafenib de progressievrije overleving met gemiddeld vijf maanden verlengt bij patiënten met gemetastaseerd schildkliercarcinoom dat resistent is geworden voor een behandeling met radioactief jodium. Voor de EMA aanleiding een behandeling met sorafenib voor deze indicatie goed te keuren.

Met een incidentie in 2012 in Nederland van 646, een sterfte van 112 en een prevalentie van 3.823 personen is schildkliercarcinoom wat betreft volume een van de ‘kleine’ kankersoorten.1 Ondanks de goede prognose van (gedifferentieerd) schildkliercarcinoom zal tussen de 15 en 35% van de patiënten een locoregionaal recidief of een afstandsmetastase ontwikkelen.2 De eerste keuze van therapie bij deze patiënten is chirurgie (indien mogelijk) en een behandeling met radioactief jodium. Bij de laatst genoemde vorm van therapie zal bij veel patiënten na verloop van tijd resistentie ontstaan tegen het radioactief jodium.
De toegenomen kennis over de moleculaire basis van schildkliertumoren leidde ertoe dat ook voor deze vorm van kanker targeted therapieën zijn ontwikkeld. De meeste bestudeerde targeted therapie bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd schildkliercarcinoom is het middel sorafenib. Dit is een tyrosinekinaseremmer (TKI) die aangrijpt op RAF (waaronder BRAFV600E), VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 en RET.

DECISION-studie
Na enkele succesvolle fase 2-studies met sorafenib is de afgelopen jaren de eerste multicenter, gerandomiseerde fase 3-studie uitgevoerd met dit middel.3,4,5 Afgelopen april publiceerde The Lancet de resultaten van deze DECISION-studie.6 Aan de studie deden 417 patiënten mee waarvan er 207 een behandeling kregen met sorafenib en 210 een placebobehandeling. Alle patiënten hadden gevorderd gedifferentieerd schildkliercarcinoom dat resistent geworden was voor een behandeling met radioactief jodium. De behandeling met sorafenib bestond uit een dagelijkse dosis van 800 mg sorafenib (tweemaal 400 mg per dag). Indien bijwerkingen het noodzakelijk maakten, kon de dosis (tijdelijk) worden verlaagd naar 600, 400 of 200 mg sorafenib per dag. Het primaire eindpunt van de DECISION-studie was de progressievrije overleving. Aangezien bij progressie de blindering verbroken mocht worden en patiënten in de placebogroep de mogelijkheid kregen om over te stappen op een behandeling met sorafenib, was de studie niet toegerust op het bepalen van het effect van sorafenib op de totale overleving.
De behandeling met sorafenib verlengde de mediane progressievrije overleving van 5,8 naar 10,8 maanden (ten opzichte van placebo). Het percentage patiënten met stabiele ziekte van meer dan zes maanden was in de sorafenibgroep 42% tegenover 33% in de placebogroep. Op basis van de uitkomsten van de DECISION-studie ging de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) eind april 2014 over tot een aanbeveling het indicatiegebied voor sorafenib uit te breiden met de indicatie ‘behandeling van patiënten met progressief, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, gedifferentieerd (papillair/folliculair/Hürthle-cel) voor radioactief jodium refractair schildkliercarcinoom’.

Voordeel voor alle subgroepen
“Op zich verandert er door deze aanbeveling van de EMA voor de Nederlandse situatie niet heel veel. Het gebruik van sorafenib voor deze indicatie is in Nederland al geaccepteerd. Het middel wordt ook vergoed voor deze toepassing”, vertelt endocrinoloog prof. dr. Jan Smit. Smit is hoogleraar Algemene Interne Geneeskunde aan het Radboudumc te Nijmegen en gespecialiseerd in schildklieraandoeningen. Hij en dr. L.J.M. de Heide uit het Medisch Centrum Leeuwarden, vertegenwoordigen de Nederlandse Internisten Vereniging in de werkgroep die momenteel de laatste hand legt aan de herziening van de landelijke richtlijn Schildkliercarcinoom. “Met sorafenib hebben we de patiënt nu iets te bieden als de tumor resistent geworden is tegen een behandeling met radioactief jodium. En de resultaten van DECISION maken dat we nu ook beschikken over fase 3-bewijs om het gebruik van sorafenib voor deze indicatie wetenschappelijk te onderbouwen.”
Kijkend naar de uitkomsten van DECISION, waarvoor hij zelf ook enkele patiënten includeerde, ziet Smit weinig onverwachte zaken. “De hypothese vooraf, op grond van de resultaten van de fase 2-studies, was dat de behandeling met sorafenib bij deze patiëntengroep de progressievrije overleving met ongeveer een half jaar zou verlengen. De extra mediane progressievrije overleving komt in DECISION uit op vijf maanden. Wat overigens wel opvallend is, is dat de winst in progressievrije overleving wordt gezien in alle subgroepen van patiënten. Leeftijd, sekse, histologie, wel of geen longmetastasen, wel of geen botmetastasen, geen enkele parameter is een negatieve voorspeller voor de kans op verlenging van de progressievrije overleving. Anderzijds zie je dat niet alle patiënten evenveel baat hebben bij de behandeling. De grote uitdaging voor de komende tijd is daarom nu één of meer parameters te vinden die wel een voorspellende waarde hebben voor de kans op succes bij de behandeling met sorafenib. Dan kunnen we de behandeling efficiënter inzetten.”

Moment van behandeling
Een andere uitdaging is volgens Smit het vinden van het juiste moment om de behandeling met sorafenib te starten. “De indicatie is duidelijk: tumorprogressie en resistentie tegen radioactief jodium. De behandeling met sorafenib is echter niet vrij van bijwerkingen. Met name het optreden van het hand-voethuidreactie, gewichtsverlies en diarree komen frequent voor. Al die bijwerkingen zijn weliswaar goed op te vangen en tijdelijk, maar je moet ze meewegen in het besluit de behandeling met sorafenib te beginnen. Bij veel patiënten is er zeker de eerste tijd dat de tumor resistent is geworden tegen radioactief jodium, nog weinig tumorgroei en is de kwaliteit van leven nog goed. Je moet als behandelaar dan met de patiënt het gesprek aangaan en de voordelen van de behandeling leggen naast de impact die de bijwerkingen van de behandeling kunnen hebben op de kwaliteit van leven. Samen met de patiënt kun je uiteindelijk de beslissing nemen of je al start met sorafenib of dat je deze therapeutische mogelijkheid nog even achter de hand houdt.”
“Een ander aspect is overigens de benodigde expertise. In principe kan en mag elke endocrinoloog sorafenib voorschrijven. Ik wil er toch voor pleiten patiënten die in aanmerking komen voor deze behandeling door te sturen naar een centrum waar voldoende ervaring is met het behandelen van patiënten met sorafenib. Zowel met het oog op de optimale timing van de start met de behandeling als met het oog op het ‘managen’ van de eventuele bijwerkingen van het middel. Ook de herziene landelijke richtlijn die zich nu in de afrondingsfase bevindt en het SONCOS Normeringrapport 2 pleiten er voor bij patiënten met schildkliercarcinoom de behandeling met systemische therapie anders dan radioactief jodium, te concentreren in enkele expertisecentra en de behandeling te bespreken binnen een multidisciplinair team.”7

Referenties
1. IKNL. Cijfers over kanker. Te raadplegen via www.cijfersoverkanker.nl
2. Randolph G, et al. Thyroid 2012;22:1144-52.
3. Gupta-Abramson V, et al. J Clin Oncol 2008;26:4714-9.
4. Kloos RT, et al. J Clin Oncol 2009;27:1675-84.
5. Schneider TC, et al. Eur J Endocrinol 2012;167:643-50.
6. Brose MS, et al. Lancet 2014 Apr 23. pii: S0140-6736(14)60421-9. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. [Epub ahead of print]
7. Stichting Oncologische Samenwerking. Te raadplegen via www.soncos.org

Drs. M. Dooper, wetenschapsjournalist, in opdracht van Bayer Nederland B.V. 

Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4