Ramucirumab plus erlotinib biedt vergelijkbaar PFS-voordeel bij patiënten met exon 21- of 19-mutatie

18-11-2020 Lilly Aerts Paats Hochmair

Met de komst van nieuwe doelgerichte mono- en combinatietherapieën is de behandeling van EGFR-gemuteerd, gevorderd, niet-kleincellig longcarcinoom momenteel volop in beweging. Zo is de toevoeging van de angiogeneseremmer ramucirumab aan erlotinib als eerstelijnsbehandeling voor deze indicatie veilig en geassocieerd met een verbeterde progressievrije overleving en responsduur.1 Tijdens een interview bespraken prof. dr. Joachim Aerts, dr. Marthe Paats (beiden Erasmus MC te Rotterdam) en dr. Max Hochmair (Wenen, Oostenrijk) de consequenties van deze en andere nieuwe behandelingen.

In Europa komen EGFR-drivermutaties voor bij ongeveer 15% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), en deze incidentie loopt op tot meer dan 50% in Azie.2 “Volgens onze gegevens, die representatief lijken voor andere West-Europese landen, heeft ongeveer de helft van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten een deletie van EGFR exon 19 (Ex19del) en een derde van de patiënten de L858R-mutatie in exon 21.3 Daarnaast komen er verschillende mutaties voor met een lage incidentie, zoals de G719X-mutatie in exon 18 en inserties in exon 20. Daarentegen wordt de T790M-resistentiemutatie gevonden bij 50-60% van de patiënten met progressieve ziekte na behandeling met een eerste-of tweedegeneratie-EGFR-TKI.4,5 Bij gebruik van zeer gevoelige technieken kan dit percentage oplopen tot ruim 70%”,6 vertelt Max Hochmair.
Hoewel deze mutaties bijdragen aan oncogene processen, bieden zij ook de mogelijkheid tot doelgerichte therapie met een EGFR-specifieke tyrosinekinaseremmer (TKI). “In Europa kunnen patiënten met EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC in de eerste lijn behandeld worden met de eerstegeneratie-TKI’s gefitinib en erlotinib, de tweedegeneratie-TKI’s afatinib en dacomitinib en de derdegeneratie-TKI osimertinib. Daarnaast is combinatiebehandeling met erlotinib en bevacizumab een, in Nederland weinig gebruikte, optie en sinds dit jaar ook de combinatie van erlotinib plus angiogeneseremmer ramucirumab”,7 vertelt Marthe Paats.

RELAY
In de gerandomiseerde fase 3-RELAY-studie wordt de uitkomst onderzocht van doelgerichte combinatietherapie met ramucirumab plus erlotinib versus placebo plus erlotinib bij patiënten met niet eerder behandeld, EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC. “Recente resultaten lieten zien dat de combinatie van ramucirumab en erlotinib versus de controlebehandeling geassocieerd was met een evident voordeel in progressievrije overleving (PFS).1 Daarnaast waren de bijwerkingen van de combinatiebehandeling goed hanteerbaar. Ik ben dan ook benieuwd naar de algehele overleving na behandeling met ramucirumab plus erlotinib”, aldus Joachim Aerts.
Paats: “Patiënten met metastasen in het centraal zenuwstelsel werden in de RELAY-studie helaas niet meegenomen. In de dagelijkse praktijk blijkt echter dat een groot deel van de patiënten zich wel degelijk presenteert met hersenmetastasen.”

Mutaties
Het wordt steeds duidelijker dat het type EGFR-mutatie een effect kan hebben op de uitkomst van behandeling. Aerts: “We weten bijvoorbeeld dat de L858R-mutatie vergeleken met ex19del geassocieerd is met een verminderde respons op monotherapie met een EGFR-TKI. Het interessante is dat de resultaten van de RELAY-studie laten zien dat patiënten met een exon 21- of 19-mutatie een vergelijkbaar PFS-voordeel hebben op behandeling met ramucirumab plus erlotinib.1,8 Het is dan ook zaak dat longartsen bij de behandelkeuze rekening houden met het type EGFR-mutatie. Als patiënten progressieve ziekte krijgen tijdens behandeling met een EGFR-TKI, moet opnieuw het resistentiemechanisme bepaald worden. In deze situatie weten we dat minimaal de helft van de patiënten de T790M-resistentiemutatie heeft verworven en in aanmerking komt voor behandeling met osimertinib, tenzij deze TKI al in de eerste lijn is gegeven.9 Verder zien we ook dat comutaties, zoals die in TP53, een impact kunnen hebben op de respons van EGFR-gemuteerde tumoren op behandeling met een EGFR-TKI.8 Deze informatie moet nog gevalideerd worden en wordt momenteel nog niet bij de behandelkeuze meegenomen, maar ik verwacht dat die in de toekomst een steeds grotere rol gaat spelen bij de behandelkeuze. We zullen dus steeds vaker toegaan naar een uitvoerige genetische analyse van longcarcinomen.”

Sequentie
Met het oog op de (behandelingsgerelateerde) genetische veranderingen die optreden bij patiënten met EGFR-gemuteerde longkanker is een optimale behandelsequentie van groot belang voor de overleving. Aerts: “Uit de RELAY-studie bleek dat ongeveer 50% van de patiënten met progressieve ziekte na de combinatiebehandeling een T790M-resistentiemutatie heeft verworven en dus in principe voor behandeling met osimertinib in aanmerking komt. Omdat de mediane PFS van eerstelijnsbehandeling met ramucirumab plus erlotinib vergelijkbaar is met die van osimertinib - 19,4 maanden versus 18,9 maanden - lijkt de sequentie ramucirumab/erlotinib gevolgd door osimertinib kans te bieden op een langere overleving bij deze patiëntenpopulatie.1,10 Natuurlijk weten we niet welke patiënten de T790M-mutatie krijgen, en op welk moment dat gebeurt. Moleculaire analyses van liquid biopsies bieden echter de mogelijkheid om het ontstaan van de T790M-mutatie bijtijds op te sporen. Daarnaast zou het zeer waardevol zijn om een biomarker te hebben op basis waarvan patiënten geselecteerd kunnen worden voor een bepaalde behandeling. Mogelijk is de L858R-mutatie in exon 21 een geschikte biomarker voor behandeling met ramucirumab plus erlotinib.” Een visie die door Hochmair wordt gedeeld: “Het is duidelijk dat patiënten met een L858R-mutatie de meeste baat hebben bij de combinatiebehandeling.”
Paats benadrukt het belang van een optimale balans tussen overleving en kwaliteit van leven (QoL). “In dit kader weten we dat doelgerichte therapieën vergeleken met chemotherapie geassocieerd zijn met een langere overleving en betere QoL. Behandeling met ramucirumab/erlotinib gevolgd door osimertinib lijkt dan ook een geschikte sequentie voor patiënten die op het moment van progressie de T790M-mutatie hebben verworven.” Ook Hochmair ziet de voordelen van deze sequentie: “Ik begrijp dat collega’s osimertinib graag als eerstelijnsbehandeling geven, maar zelf doe ik dat meestal niet. Om in de eerste lijn een maximale PFS te bereiken en zo lang mogelijk chemotherapie te vermijden, geef ik er de voorkeur aan om bij patiënten zonder hersenmetastasen, maar mét een L858R-mutatie, te starten met ramucirumab plus erlotinib, en met afatinib bij patiënten met een exon 19-deletie. Osimertinib blijft dan een optie bij patiënten met ziekteprogressie die de T790M-mutatie hebben verworven.”

Referenties
1. Nakagawa K, et al. Lancet Oncol 2019;20:1655-69.
2. Midha A, et al. Am J Cancer Res 2015;5:2892-911.
3. Buder A, et al. Target Oncol 2019;14:197-203.
4. Yu HA, et al. Clin Cancer Res 2013;19:2240-7.
5. Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011;3:75ra26.
6. Hochmair MJ, et al. Target Oncol 2019;14:75-83.
7. Samenvatting van de productkenmerken van ramucirumab. Te raadplegen via https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cyramza-epar-product-information_nl.pdf
8. Nakagawa K, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr 1294P.
9. Mok TS, et al. N Engl J Med 2017;376:629-40.
10. Soria JC, et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.

Zie voor de meest voorkomende bijwerkingen van Cyramza de verkorte samenvatting van de productkenmerken Cyramza.

Dr. Robbert van der Voort, medical writer. Deze tekst werd mede mogelijk door een financiële bijdrage van Eli Lilly.

Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6

PP-RB-NL-0270

 

Agenda

03 dec - 05 dec 2020 Scottsdale, Verenigde Staten

2020 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium

04 dec 2020 Boerderij Mereveld, Utrecht

DUOS Jaarsymposium 2020 Hybride