Nog te veel variatie in eerste- en tweedelijnsbehandeling bij maag- en slokdarmcarcinoom

20-11-2020 Van Laarhoven, Dijksterhuis, ter Veer 2020

De behandeling van gemetastaseerd maag- en slokdarmcarcinoom kent een enorme variatie aan systemische therapieën, niet alleen in de eerste, maar ook in de tweede behandellijn, zo blijkt uit onderzoek op basis van de literatuur en real-worlddata. Deze variatie kan van invloed zijn op de uitkomsten van patiënten met maag- en slokdarmcarcinoom, stellen prof. dr. Hanneke van Laarhoven (internist-oncoloog in het Amsterdam UMC), drs. Willemieke Dijksterhuis (arts-assistent Interne Geneeskunde bij Tergooi en promovendus bij het Amsterdam UMC) en dr. Emil ter Veer (arts-assistent Interne Geneeskunde in het Flevoziekenhuis, Almere, en voormalig promovendus in het Amsterdam UMC). Daarnaast blijkt de performance score van patiënten een belangrijke prognostische factor te zijn.

Bij ongeveer een derde van de patiënten met maag- en slokdarmcarcinoom in Nederland is bij diagnose al sprake van gemetastaseerde ziekte.1 “De eerstelijnsbehandeling voor deze patiënten bestaat uit chemotherapie, eventueel in combinatie met doelgerichte therapie in het geval van een HER2-positieve tumor. Het is echter onduidelijk welke van de beschikbare behandelregimes de beste systemische therapie is,” zegt Hanneke van Laarhoven. 

Het gebrek aan consensus over de juiste eerstelijnsbehandeling in de Nederlandse richtlijnen en ook in de internationale literatuur, heeft ervoor gezorgd dat er inmiddels flinke variatie is ontstaan in behandelregimes die in de eerste en tweede lijn worden toegepast, zowel tussen ziekenhuizen als tussen behandelend artsen, en zowel in Nederland als daarbuiten.1,2

Enorme variatie
Emil ter Veer en Willemieke Dijksterhuis hebben zich gericht op het krijgen van meer inzicht in deze behandelvariatie. Ter Veer heeft - als onderdeel van zijn promotieonderzoek - een netwerkmeta-analyse uitgevoerd, waarmee berekend kan worden wat het optimale schema zou zijn voor de eerstelijnsbehandeling van maag- en slokdarmcarcinoom.2
“Deze netwerkmeta-analyse van alle internationale studies tot 2015 naar de eerstelijnsbehandeling van maag- en slokdarmcarcinoom leverde verschillende chemotherapieschema’s op”, zegt Ter Veer. Dat deze variatie in de klinische praktijk nog veel groter is, heeft Willemieke Dijksterhuis laten zien in het Quality of Care-onderzoek.1 Zij maakte voor dit onderzoek gebruik van data uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR), waarbij er tussen 2010 en 2014 extra informatie is verzameld over het soort chemotherapie dat patiënten ontvingen.
“We vonden dat er in de klinische praktijk in Nederland wel 45 verschillende schema’s gegeven werden. De meeste patiënten ontvingen een doublet (45%), gevolgd door een triplet (34%), monotherapie (10%) en regimes met trastuzumab (10%) (zie Figuur 1).

Van Laarhoven figuur 1

Doublet in plaats van triplet
In zowel de internationale netwerkmeta-analyse van Ter Veer als het onderzoek in real-worldsetting van Dijksterhuis is onderzocht welk effect de verschillende toegepaste behandelstrategieën hebben op de overleving van patiënten en de toxiciteit.1,2 Daarbij komen Ter Veer en Dijksterhuis tot een vergelijkbare conclusie. De overleving van patiënten die een eerstelijnsbehandeling met een doublet ontvangen, is vergelijkbaar met de overleving van patiënten die een triplet krijgen, waarbij oxaliplatine het beter doet qua effectiviteit en minder toxiciteit geeft dan cisplatine. “Maar”, zo geeft Dijksterhuis aan, “triplettherapie gaf bij 32% van de patiënten ernstige bijwerkingen versus 21% van de patiënten op doublettherapie. Dit aanzienlijke verschil suggereert dat chemotherapie met een doublet de behandeling van voorkeur zou moeten zijn.” Ter Veer en Van Laarhoven onderschrijven dit.
Volgens Van Laarhoven zou de behandeling van patiënten met gemetastaseerd maag- en slokdarmcarcinoom, in afwachting van de nieuwe ontwikkelingen met combinaties met immunotherapie, eruit moeten zien zoals weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1_Lilly_Van Laarhoven.png

FLOT
Er was één chemotherapieschema dat in het literatuuronderzoek qua overleving redelijk uit de bus kwam, zegt Ter Veer, en dat betrof het schema met een fluoropyrimidine, oxaliplatine en een taxaan, ofwel FLOT.2 Van Laarhoven zegt hierover: “Het belangrijkste verschil tussen FLOT en doublettherapie met bijvoorbeeld capecitabine en oxaliplatine (CAPOX) is de toevoeging van een taxaan. Toch zijn Van Laarhoven en Ter Veer het erover eens dat dit schema niet thuishoort in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd maag- en slokdarmcarcinoom. Zij denken dat het geven van een taxaan beter is in de tweedelijnsbehandeling. Daarbij is FLOT voor de gemetastaseerde setting erg toxisch. Het regime hoort volgens Van Laarhoven dan ook thuis in de in opzet curatieve setting, waar de afwegingen omtrent toxiciteit anders uitvallen dan bij een palliatieve behandeling.

Impact op tweedelijnsbehandeling
Niet alleen de verschillen in behandeluitkomsten tussen een doublet of triplet, of de toxiciteit van beide regimes zijn redenen om de variatie in behandelregimes terug te dringen, vindt Van Laarhoven. “De variatie die we in de klinische praktijk zien in de eerste behandellijn heeft ook een belangrijke impact op de mogelijkheden voor behandeling in de tweede lijn. De tweedelijnsbehandeling is geregistreerd op basis van de aanname dat patiënten in eerste lijn een platinumderivaat en fluoropyrimidine hebben ontvangen.” Dijksterhuis vult aan: “Wanneer taxanen al in eerste behandellijn gegeven worden, beperkt dit de mogelijkheden voor de behandeling in tweede lijn. Dit kan de uitkomsten van patiënten in tweede lijn negatief beïnvloeden.”
De variëteit in therapieën in eerste behandellijn maakt dat ook de tweedelijnstherapie een enorme behandelvariatie kent. Dit blijkt uit recent gepubliceerd onderzoek van Dijksterhuis over een groot cohort van patiënten met maag- en slokdarmcarcinoom.3 In dit cohort, wederom op basis van gegevens uit de NKR, waren bijna 2.500 patiënten opgenomen die reeds een eerstelijnsbehandeling hadden ontvangen. Dijksterhuis: “We vonden dat in deze setting wel 44 verschillende schema’s toegepast werden.” Een tweedelijnsbehandeling met paclitaxel plus ramucirumab werd daarbij het vaakst toegediend (bij 58% van de patiënten in 2017, wat in lijn is met de Nederlandse richtlijn voor het maagcarcinoom)4, gevolgd door monotherapie met een taxaan en doubletchemotherapie (beide bij 20% van de patiënten). Uit een analyse van de overlevingsdata bleek daarbij dat patiënten die behandeld werden met paclitaxel plus ramucirumab een overlevingsvoordeel hadden ten opzichte van patiënten die behandeld werden met alleen een taxaan (zie Figuur 2). Dit komt overeen met wat eerder gevonden is in de RAINBOW-studie, een gerandomiseerde fase 3-studie naar de tweedelijnsbehandeling van patiënten met maag- en slokdarmcarcinoom met ramucirumab plus paclitaxel versus paclitaxel.5
Ook bleek het aantal patiënten met gemetastaseerd maag- en slokdarmcarcinoom dat in een ziekenhuis met systemische therapie behandeld werd, van invloed te zijn op het aantal patiënten dat uiteindelijk een tweedelijnstherapie kreeg. In ziekenhuizen met de laagste aantallen was de kans op het toedienen van een behandeling in tweede of latere lijn kleiner.

Performance score
Het aantal patiënten dat uiteindelijk een tweedelijnsbehandeling krijgt, is met ongeveer 30% laag, zegt Van Laarhoven, en dit blijkt ook uit het onderzoek van Dijksterhuis.3 “Dat is jammer, want we hebben inmiddels goede bewijsvoering dat bij patiënten in een goede conditie een tweede- of indien mogelijk zelfs een derdelijnsbehandeling van toegevoegde waarde kan zijn voor de overleving en kwaliteit van leven.”
De goede conditie die Van Laarhoven noemt, blijkt daarbij een belangrijke rol te spelen. Onderzoek van Ter Veer naar mogelijke prognostische factoren bij patiënten met maag- en slokdarmcarcinoom heeft laten zien dat de performance score van patiënten een belangrijke prognostische factor is, ook in de tweedelijnsbehandeling.6 De performance score speelt hierbij een grotere rol dan bijvoorbeeld de leeftijd van patiënten. Daarom is het volgens hem en Van Laarhoven ook belangrijk in eerste lijn een doubletschema te geven, met minder toxiciteit dan een tripletschema, en ervoor te zorgen dat de goede conditie van patiënten zoveel mogelijk behouden blijft door te bewegen en goede voeding, met eventueel professionele hulp van een fysiotherapeut of een (klinisch) diëtist.
 
Conclusie
De drie artsen hopen dat behandelaars zich bewust worden van het bestaan van de enorme behandelvariatie in zowel eerste als tweede lijn, en dat deze variatie van invloed kan zijn op de uitkomsten van patiënten. Zij pleiten dan ook voor een eerstelijnsbehandeling met doubletchemotherapie. Het toevoegen van een extra (derde) middel in eerste lijn geeft meer toxiciteit. Daarbij is het ook belangrijk aandacht te hebben voor de conditie van patiënten en deze waar mogelijk te verbeteren, omdat de performance score van patiënten een belangrijke invloed heeft op de prognose van patiënten.

Referenties
1. Dijksterhuis WP, et al. Int J Cancer 2020;146:1889-901.
2. Ter Veer E, et al. J Natl Cancer Inst 2016;108;doi: 10.1093/jnci/djw166.
3. Dijksterhuis WP, et al. Eur J Cancer 2020;139:107-18.
4. Richtlijn Maagcarcinoom. Te raadplegen via www.oncoline.nl/maagcarcinoom
5. Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.
6. Ter Veer E, et al. Eur J Cancer 2018;103:214-26.

Zie voor de meest voorkomende bijwerkingen van Cyramza de verkorte samenvatting van de productkenmerken Cyramza.

Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist. Deze bijdrage is financieel mogelijk gemaakt door Eli Lilly.

Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6

PP-RB-NL-0248

 

Van Laarhoven figuur 2

 

Agenda

03 dec - 05 dec 2020 Scottsdale, Verenigde Staten

2020 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium

04 dec 2020 Boerderij Mereveld, Utrecht

DUOS Jaarsymposium 2020 Hybride