Kiembaanmutaties in CDH1, het gen dat codeert voor het adhesie-eiwit E-cadherine, zijn sterk geassocieerd met het ontstaan van erfelijke maag- en borstkanker. Recentelijk publiceerden de Nijmeegse onderzoekers Chella van der Post en Ingrid Vogelaar samen met een internationaal consortium aangepaste richtlijnen voor de diagnostiek bij erfelijke maagkanker.
Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de moleculaire diagnostiek, endoscopie en chirurgie brachten een aantal toegewijde onderzoekers, artsen en vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen ertoe om in een workshop, gehouden in het Radboudumc te Nijmegen, de diagnostiek en behandeling van erfelijke maagkanker te bediscussiëren. Op grond van deze discussies definieerde het consortium een aantal aanpassingen op de bestaande richtlijnen voor deze vorm van kanker. Een belangrijke aanpassing is die van de criteria voor de screening op mutaties in het gen CDH1.1 “CDH1 codeert voor het adhesie-eiwit E-cadherine dat onder andere zorg draagt voor de integriteit en oriëntatie van het epitheel. Op het moment dat je een erfelijke mutatie in CDH1 hebt en daarnaast, bijvoorbeeld door middel van een nieuwe mutatie of verlies van het normale allel, een tweede hit in de tumor ontstaat, verlies je de integriteit van het epitheel en ontstaan er losse tumorcellen die zich onvoldoende kunnen oriënteren”, aldus Ingrid Vogelaar, promoverend onderzoeker bij de afdeling Genetica van het Radboudumc.
Maori’s
De vondst van CDH1-mutaties bij erfelijke maagkanker is een bijzonder verhaal. “In de zestigerjaren van de vorige eeuw ontdekten onderzoekers dat er onder enkele families van de Maori’s, de oorspronkelijke bewoners van Nieuw-Zeeland, al op zeer vroege leeftijd maagkanker voorkwam. De Maori’s zelf waren ervan overtuigd dat ze vervloekt waren. Omdat deze families relatief makkelijk gevolgd konden worden, waren de onderzoekers in staat om een stamboom van maar liefst zes generaties in kaart te brengen. Ongeveer de helft van deze Maori’s ontwikkelde een zegelringcelcarcinoom vóór hun dertigste jaar. Daar het in die tijd nog niet mogelijk was om de genetische oorzaak te achterhalen, werd pas in 1998 door de Nieuw-Zeelandse onderzoeker Parry Guilford en collega’s ontdekt dat de erfelijke carcinomen waren geassocieerd met een mutatie in CDH1”, vertelt Chella van der Post, patholoog in opleiding bij de afdeling Pathologie van het Radboudumc.2
Verschillende CDH1-mutaties
Vanaf de publicatie van Guilford et al. werden er over de hele wereld families met erfelijke maagkanker en mutaties in CDH1 beschreven. “In Nederland werden er tot nu toe 499 families gescreend, waarvan er achttien inderdaad een CDH1mutatie bleken te hebben. Achteraf blijkt dat van de gescreende families maar een subgroep voldoet aan de criteria die we nu in de nieuwe richtlijnen hebben beschreven.1 Wereldwijd werden er tot op heden zo’n 150 verschillende mutaties beschreven”, aldus Van der Post.
Tijdens de eerste jaren na de ontdekking van CDH1mutaties bij erfelijke maagkanker werden er met name truncerende mutaties beschreven. De laatste jaren werden er echter ook steeds meer missense-mutaties ontdekt. Van der Post: “Het opvallende is dat deze missense-mutaties zich niet beperken tot zogenoemde hotspots, maar verspreid over het gen liggen. Per missense-mutatie moet onderzocht worden wat de pathogeniciteit van deze mutatie is.”
Diffuus maagcarcinoom
Bij dragers van een CDH1mutatie is de kans op het ontwikkelen van een maagcarcinoom groter dan 80%. Het diffuus maagcarcinoom ontstaat als losse tumorcellen (ook wel zegelringcellen genoemd) in de maagmucosa, waardoor dit carcinoom niet goed door middel van endoscopie kan worden opgespoord. Daarom wordt geadviseerd om deze mensen niet actief te volgen, maar al op jonge leeftijd een maagresectie aan te bieden. “De Portugese patholoog Fátima Carneiro bracht deze complete magen door middel van enkele honderden coupes gedetailleerd in beeld. Daarbij constateerde zij bij elke patiënt meestal tientallen zeer vroege laesies in de maagmucosa die zich deels zelfs nog in de klierbuisjes bevonden. Op basis van deze bevinding werd meestal de diagnose (vroeg stadium van) zegelringcelcarcinoom gesteld. Uit eigen onderzoek, waarin we tientallen vergevorderde maagcarcinomen van deze patiënten onderzochten, groeit de tumor als losse tumorcellen en deels in strengetjes of kleine buisjes met een diffuse groeiwijze in de maagwand, en heeft een slechte prognose. Kiembaan CDH1-mutaties zijn met name geassocieerd met maagcarcinomen van het diffuse type en niet met maagcarcinomen van het intestinale type. Dit past ook wel bij de adhesiefunctie van E-cadherine”, aldus Van der Post. Opmerkelijk is dat, hoewel E-cadherine bijdraagt aan de onderlinge adhesie van epitheelcellen, kiembaanmutaties in CDH1 niet zijn geassocieerd met een verhoogd risico op metastasering. Blijkbaar zijn daar additionele afwijkingen voor nodig.
Lobulair mammacarcinoom
CDH1mutaties zijn niet alleen geassocieerd met een sterk verhoogd risico op maagcarcinoom, maar ook met een verhoogd risico op lobulair mammacarcinoom. Net als bij maagcarcinoom bestaat dit type borstkanker uit losliggende tumorcellen die moeilijk op te sporen zijn. Omdat de kans op een mammacarcinoom ongeveer 50% is, wordt het risico te laag geacht om een profylactische mastectomie te adviseren. Wel worden deze dragers actief gevolgd. Van der Post: “Het opvallende is dat E-cadherine een belangrijke rol speelt bij de integriteit van heel veel organen, maar dat bij mutaties in CDH1 vooralsnog alleen duidelijke associaties met maag- en borstkanker worden gevonden. Mogelijk heeft dit te maken met het agressieve karakter van het maagcarcinoom en het grote risico op overlijden. Wel werd bij enkele dragers van een CDH1mutatie darmkanker geconstateerd, maar deze associatie is te zwak om routinematig de darm te gaan controleren.”
Nieuwe genen
Vooralsnog bestaat er geen panel aan genen die voor de moleculaire diagnostiek bij erfelijke maagkanker gescreend kan worden. “Wel hebben onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut/Antonie van Leeuwenhoek te Amsterdam en van de onderzoeksgroep van David Huntsman uit Canada een aantal nieuwe genen beschreven die mogelijk met erfelijke maagkanker geassocieerd zijn. Een veelbelovende kandidaat is CTNNA1, het gen dat codeert voor a-E-catenine. Tot nu toe werden er drie families beschreven waarbij mutaties in CTNNA1 geassocieerd zijn met erfelijke maagkanker”, aldus Vogelaar. Het interessante is dat a-E-catenine onder andere de verbinding maakt tussen E-cadherine en het cytoskelet. Een defect in dit eiwit past dus goed bij het fenotype van het diffuse maagcarcinoom.
Naast CTNNA1 lijkt ook MAP3K6 betrokken te zijn bij het ontstaan van erfelijk maagcarcinoom. Van dit gen is volgens Vogelaar minder duidelijk in welke mate mutaties bijdragen aan de pathogenese van erfelijke maagkanker. De verwachting is dat er op basis van de verkregen informatie over mutaties in CDH1 en de nieuwe genen in de toekomst een genenpanel samengesteld zal worden ten behoeve van de moleculaire diagnostiek bij erfelijke maagkanker.
Referenties
1. Van der Post RS, et al. J Med Genet 2015; geaccepteerd voor publicatie.
2. Guilford P, et al. Nature 1998;392:402-5.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3