Nieuwe middelen voor gynaecologische kanker

19-11-2014

Onderzoekers presenteerden tijdens het ESMO-congres in Madrid de resultaten van klinische studies met nieuwe middelen voor cervix- en ovariumcarcinoom. De angiogeneseremmer cediranib gecombineerd met chemotherapie verbeterde de tumorrespons en progressievrije overleving van patiënten met gemetastaseerd of recidief cervixcarcinoom. Patiënten met recidief ovariumcarcinoom profiteerden van de toevoeging van de Aurora A-kinaseremmer alisertib aan standaardchemotherapie. Onderhoudstherapie met de PARP-remmer olaparib had geen schadelijk effect op de kwaliteit van leven van patiënten met recidief sereus ovariumcarcinoom.

Cediranib
“Secundair cervixcarcinoom heeft vaak een bijzonder efficiënte bloedtoevoer en wordt gekenmerkt door een hoge graad van angiogenese”, vertelde dr. Paul Symonds (Universiteit van Leicester, Verenigd Koninkrijk) tijdens het ESMO-congres in Madrid.1
Een hoge graad van angiogenese en hoge VEGF-niveaus zijn nadelige prognostische factoren. De tyrosinekinaseremmer cediranib blokkeert de VEGF-receptoren-1, -2 en -3, die een belangrijke rol spelen bij de vorming van nieuwe bloedvaten. Symonds en collega’s onderzochten de effectiviteit en veiligheid van het orale middel cediranib in de fase 2-studie CIRCCa.
De studie includeerde 69 patiënten met gemetastaseerd of recidief cervixcarcinoom. Na randomisatie ontvingen de patiënten chemotherapie (carboplatine + paclitaxel) gecombineerd met cediranib (20 mg/dag; arm A; n=34), of gecombineerd met placebo (arm P; n=35), tot ziekteprogressie. Progressievrije overleving (PFS) vormde het primaire eindpunt, secundaire eindpunten waren onder andere totale overleving (OS), respons, verandering in VEGFR-2-niveau en toxiciteit.

Betere respons
Patiënten behandeld met cediranib vertoonden betere tumorreductie en meer respons (66%) in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (42%; p=0,03). Een bescheiden, maar significante verlenging van de mediane PFS was zichtbaar in arm A vergeleken met arm P (respectievelijk 35 en 30 weken; p=0,046). Cediranib zorgde voor een sterkere daling van het VEGFR-2-niveau (p<0,001). De mediane OS verschilde niet significant met 59 weken in arm A en 63 weken in arm P (p=0,401). Analyses zijn gaande naar een mogelijk verband tussen daling van VEGFR-2-niveau en uitkomst van individuele patiënten.
Patiënten behandeld met cediranib hadden vooral vaker last van graad 2/3/4-diarree, hypertensie  en neutropenie. Standaardmedicatie kon deze bijwerkingen goed onder controle houden.
Symonds denkt dat angiogenese een goed aangrijpingspunt vormt om de behandeling van cervixcarcinoom te verbeteren. “Dit is de tweede angiogeneseremmer die activiteit vertoont bij het cervixcarcinoom”, zei dr. Sandro Pignata (Nationaal Kankerinstituut Napels, Italië) in een commentaar. De andere is bevacizumab, wat intraveneus gegeven wordt.

Alisertib
In veel tumoren, waaronder 80% van ovariumcarcinomen, komt het Aurora A-kinase tot overexpressie, wat gerelateerd lijkt te zijn aan resistentie voor chemotherapie. Alisertib, een specifieke remmer van Aurora A, veroorzaakt mitotische defecten en celdood in delende cellen. In preklinische studies vertoonde alisertib als monotherapie bescheiden antitumoractiviteit bij platinumresistent ovariumcarcinoom en verhoogde cytotoxiciteit in combinatie met paclitaxel. Dr. Robert Coleman (Houston, Verenigde Staten) presenteerde op het ESMO-congres de resultaten van een gerandomiseerde fase 2-studie bij 142 patiënten met ovariumcarcinoom die binnen een jaar na behandeling met platinum recidiveerden.2
De patiënten ontvingen alisertib (40 mg PO) in combinatie met paclitaxel (60 mg/m2 IV; A+P; n=73), of alleen paclitaxel (80 mg/m2 IV; P; n=69). Het primaire eindpunt was PFS volgens gecombineerde RECIST 1.1 en CA-125-criterium (GCIG). Objectief responspercentage (ORR), toxiciteit en patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO) vormden secundaire eindpunten.

Marginale verbetering
“De combinatie alisertib/paclitaxel verbeterde de mediane PFS met 2,3 maanden”, meldde Coleman. Op basis van de GCIC-criteria was de mediane PFS 7,0 maanden voor A+P versus 4,7 maanden voor P (HR 0,73; 80% BI 0,57-0,94; p-waarde niet gegeven). De ORR was hoger in de combinatiearm dan in de P-arm (61% versus 48%), maar bereikte geen significantie.
Patiënten in de A+P-arm vertoonden zoals verwacht vaker graad 3/4-bijwerkingen (92% versus 51%), waaronder vooral neutropenie, diarree, stomatitis en anemie. Perifere neuropathie kwam ongeveer even vaak voor in beide armen. De bijwerkingen waren beheersbaar met medicatie of dosisreductie waar nodig.
In een commentaar noemde dr. Michael Bookman (Universiteit van Arizona, Verenigde Staten) het PFS-voordeel marginaal. “Deze studie valideert Aurora A-kinase als een target, maar de potentie voor een betekenisvol klinisch voordeel van deze combinatie is niet onmiddellijk duidelijk geworden. Het is een opstap naar toekomstige studies”, aldus Bookman.

Olaparib
Ongeveer de helft van alle hooggradige sereuze ovariumcarcinomen draagt mutaties in genen die geassocieerd zijn met homologe DNA-reparatie, zoals bijvoorbeeld BRCA1 en BRCA2. In cellen met deficiënte homologe DNA-reparatie leidt remming van PARP tot chromosomale instabiliteit en celdood.
Dr. Jonathan Ledermann en collega’s vergeleken in een gerandomiseerde fase 2-studie de PARP-remmer olaparib met placebo bij patiënten met platinumresistent recidief sereus ovariumcarcinoom.3 Onderhoudstherapie met olaparib verlengde de mediane PFS significant (11,2 versus 4,3 maanden; p<0,0001), waarbij patiënten met een BRCA-mutatie het meest profiteerden.
Tijdens het ESMO-congres presenteerde Ledermann de resultaten met betrekking tot gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van deze fase 2-studie.4 De onderzoekers evalueerden de HRQoL met behulp van de Functional Assessment of Cancer Therapy – Ovarian (FACT-O)-vragenlijst. Patiënten vulden de vragenlijst elke 28 dagen in, vanaf start van de behandeling tot progressie. Het primaire eindpunt was de Trial Outcome Index (TOI) van FACT-O, die het vermogen van de patiënt om een normaal leven te leiden en de invloed van bijwerkingen vastlegt. De totale FACT-O-score en de FACT-O Symptom Index (FOSI; de som van acht symptoomgerelateerde categorieën) vormden secundaire eindpunten.

Niet schadelijk
De meeste patiënten rapporteerden als beste respons volgens TOI ‘verbetering’ (20% voor olaparib versus 18% voor placebo) of ‘geen verandering’ van HRQoL (63% voor olaparib versus 60% voor placebo), dit gold ook voor de andere HRQoL-metingen. De HRQoL-scores van patiënten behandeld met olaparib vertoonden geen significante verschillen met die van patiënten behandeld met placebo, voor zowel TOI, FOSI als FACT-O. Ook waren er geen verschillen in tijd tot verslechtering. Stratificatie naar BRCA-mutatiestatus (54% positief) leverde evenmin significante verschillen op. Ledermann concludeert dat onderhoudstherapie met olaparib geen negatief effect heeft op de HRQoL.
“Omdat geen gegevens zijn verzameld na ziekteprogressie, kunnen we het effect van de uitgestelde progressie op HRQoL niet vaststellen”, zei dr. Timothy Perren (Leeds Institute of Cancer Medicine and Pathology, Verenigd Koninkrijk) tijdens de posterdiscussie. Dat zal wel gedaan worden in twee fase 3-studies (SOLO1 en SOLO2) met olaparib bij patiënten met BRCA-gemuteerd nieuw-gediagnosticeerd versus recidief ovariumcarcinoom, die inmiddels van start zijn gegaan.

Referenties
1. Symonds P, et al. ESMO 2014; abstr LBA25.
2. Coleman R, et al. ESMO 2014; abstr 876O.
3. Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014;15:852-61.
4. Ledermann J, et al. ESMO 2014; abstr 885PD.

Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 6