Nieuwe behandelstrategieën folliculair lymfoom op weg naar de kliniek

02-10-2017 ICML 2017

Tijdens een door Roche verzorgd satellietsymposium van de 14e International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) in Lugano, Zwitserland, werden de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van lymfomen belicht door verschillende experts.

Rosmarie Pfau, voorzitter van de Zwitserse lymfoomvereniging, vertelde over een onderzoek van de Lymphoma Coalition, een wereldwijd netwerk van patiëntenorganisaties voor mensen met een lymfoom. Deze organisatie heeft in 2016 vragenlijsten verstuurd aan haar leden om een indruk te krijgen van het patiëntenperspectief en de kwaliteit van leven van lymfoompatiënten.1 Pfau vertelde dat meer dan 4.100 lymfoompatiënten een vragenlijst hebben ingevuld, waaronder 778 met folliculair lymfoom.
Pfau toonde dat patiënten verschillende nadelige gevolgen van de behandeling rapporteerden, zoals tintelingen en gevoelloosheid.1 “Al deze aspecten hebben een duidelijke impact op de kwaliteit van leven”, vertelde Pfau, die verder liet zien dat de klachten van patiënten gedurende lange tijd aanhielden. Verder toonde de enquête dat patiënten veel angsten en zorgen hebben, bijvoorbeeld over terugkeer van de ziekte en over het behoud van werk.
Daarbij legde het onderzoek bloot hoe patiënten denken over actieve surveillance. Mensen blijken soms verward en angstig over het niet krijgen van een actieve behandeling. Pfau: “Dit betekent niet dat het goed zou zijn om deze patiënten toch te behandelen, maar we moeten ons wel afvragen wat we kunnen doen om hun verwarring te voorkomen en hoe we hen kunnen helpen bij het krijgen van antwoorden op hun vragen.”
Pfau concludeerde dat de enquête liet zien dat patiënten meer ondersteuning nodig hebben dan de zorg die zij ontvangen van hulpverleners. Hoewel patiëntenorganisaties hierbij soms een rol kunnen spelen, worden volgens haar in vele landen patiënten nog onvoldoende verwezen voor extra ondersteuning.

Risico-inschatting
Prof. dr. Mathias Rummel (Justus-Liebig Universiteitsziekenhuis, Giessen, Duitsland) besprak hoe patiënten met folliculair lymfoom kunnen worden geselecteerd voor een behandeling. Hij toonde onder meer een overzicht van hoe de totale groep patiënten behandeld wordt na hun diagnose. Rummel stelde dat het bij een kleine groep patiënten met gevorderde symptomatische ziekte mogelijk is om langdurig af te wachten. Hoewel de meeste patiënten met symptomatische ziekte (69%) direct een behandeling nodig hebben, is een afwachtende strategie mogelijk bij ongeveer 18% van de patiënten.2 Bij de meeste patiënten in deze groep (81%) zal uiteindelijk toch progressie plaatsvinden, maar een klein deel (3% van het totaal aan patiënten) heeft vervolgens gedurende meer dan tien jaar geen behandeling nodig.3 Dit is ook het geval bij een klein deel van de patiënten met gelokaliseerde ziekte na een behandeling met involved-fieldradiotherapie (ongeveer 3% van het totaal).4 Rummel: “Van een groep van in totaal 100 patiënten zal zodoende bij ongeveer 85% een systemische behandeling nodig zijn.”
Tevens ging de Duitse lymfoomonderzoeker in op veranderingen in het gebruik van klinische uitkomstmaten in studies. “Voorheen, voor 1990, werd in studies bijna uitsluitend gekeken naar de algemene overleving bij patiënten met een agressief lymfoom. In latere studies was dit nog steeds een belangrijke uitkomstmaat, maar werd ook gekeken naar de time-to-event en naar de failure-free-survival.” Bij indolente lymfomen werd vroeger ook meer gekeken naar de algemene overleving, maar is dat vandaag de dag niet meer zo en wordt bijvoorbeeld de progressievrije overleving (PFS) of de event-free-survival bepaald.5 Een belangrijke factor hierbij is de significant toegenomen overleving na de introductie van rituximab voor de behandeling van lymfomen, stelde Rummel.6
Vervolgens besprak Rummel methoden voor het maken van een risico-inschatting bij lymfomen zoals de FLIPI en opvolgers hiervan zoals de FLIPI-2 en de m7-FLIPI.7,8,9 Ook vertelde hij over een onderzoek van de FLASH-onderzoeksgroep waarin een poging is gedaan om een surrogaatmarker te vinden voor de PFS.10 De studie ging na of hiervoor gebruik gemaakt kon worden van de complete-responsstatus na dertig maanden (CR30). “Dat bleek inderdaad mogelijk”, vertelde Rummel, “maar de analyse had wel enkele zwakke punten, zoals de zeer heterogene studiepopulatie. Daarbij is het mogelijk te veel gevraagd om een surrogaatmarker te vinden voor de PFS, wat op zichzelf weer een surrogaatmarker is voor de algemene overleving.”
Een andere voorspeller voor de algemene overleving is het optreden van ziekteprogressie tijdens de eerste 24 maanden na behandeling. Rummel: “Patiënten met een relaps in de eerste twee jaar hebben een ongunstige prognose, ook wat betreft overleving.11 Het lijkt zinnig om deze patiëntengroep te identificeren om nieuwe behandelstrategieën te onderzoeken.” Andere prognostische factoren die zijn onderzocht zijn de PET-CT-status en de minimal residual disease (MRD) aan het einde van de inductiebehandeling.12,13

GALLIUM en GADOLIN
Dr. Andrew Davies (Universiteit van Southampton, Verenigd Koninkrijk) was gevraagd recente ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van folliculair lymfoom te bespreken. Hij besprak onder meer de GALLIUM- en GADOLIN-studies met obinutuzumab (G), een type II anti-CD20-antilichaam dat sterker dan rituximab (R) leidt tot celdood.14 Voor de GALLIUM-studie, waarvan de resultaten afgelopen jaar tijdens het ASH-symposium werden gepresenteerd, werden niet eerder behandelde, CD20-positieve patiënten behandeld met obinituzumab gecombineerd met chemotherapie (bendamustine, CHOP of CVP) of met rituximab gecombineerd met chemotherapie.15 Degenen met een respons werden vervolgens gerandomiseerd tussen een onderhoudsbehandeling met obinutuzumab of rituximab.
Opvallend was, aldus Davies, dat er geen verschil was tussen beide onderzoeksarmen in het responspercentage na afloop van de inductiebehandeling (86,9% bij R-chemo versus 88,5% bij G-chemo). Ook het complete-responspercentage was vergelijkbaar met respectievelijk 23,8% en 19,5%. De primaire uitkomstmaat van de studie, de investigator-assessed PFS, verschilde echter wel. Na een mediane follow-up van 34,5 maanden was de driejaars PFS in de rituximabgroep 73,3% en in de obinutuzumabgroep 80% (HR 0,66; p=0,0012). “Dit betekent dat er een vermindering is van 34% in het aantal gevallen van sterfte en progressie in de obinutuzumabgroep”, aldus Davies. In de studie werd geen verschil gezien in algemene overleving.
Wat betreft het optreden van bijwerkingen, werd er meer graad 3 of hogere toxiciteit gezien in de obinutuzumabgroep, toonde Davies (67,8% versus 74,6%). Onder meer neutropenie, infusiereacties en infecties kwamen vaker voor bij patiënten die waren behandeld met obinutuzumab. “Het aantal fataal aflopende bijwerkingen was echter vergelijkbaar in beide groepen (3,4% bij R-chemo versus 4% bij G-chemo)”, liet Davies zien. Hij toonde daarbij echter dat de sterfgevallen met name optraden in de groep die was behandeld met bendamustine gecombineerd met obinutuzumab. “Daarbij waren we verrast dat in deze groep fatale toxiciteit ook nog zeer laat kon optreden”, vertelde Davies. Wat betreft effectiviteit was er echter geen verschil tussen de verschillende combinaties met chemotherapie, toonde de Engelse onderzoeker.
Ten slotte besprak Davies de GADOLIN-studie, een gerandomiseerde, open-label studie met patiënten met rituximabrefractaire ziekte.16 In dit onderzoek met 413 patiënten (335 met folliculair lymfoom) werden patiënten behandeld met obinutuzumab/bendamustine gevolgd door obinutuzumabonderhoudsbehandeling of met bendamustine. Ook hier was er geen verschil in het percentage patiënten met een respons aan het einde van de inductiebehandeling, toonde Davies, met 69,2% in de G-bendamustinegroep en 63% in de bendamustinegroep. “De primaire uitkomstmaat, de PFS, was in de populatie met folliculair lymfoom echter sterk significant verschillend (mediane PFS 25,3 versus 14 maanden; HR 0,52). Wat betreft de totale overleving was de HR 0,58. Dat is een duidelijk significante reductie van het risico op sterfte.” Davies toonde verder dat bij meer patiënten in de combinatiegroep sprake was van een MRD-negatieve respons halverwege de inductiebehandeling.
Davies concludeerde dat G-chemo plus onderhoudsbehandeling met obinutuzumab superieur is aan R-chemo plus onderhoudsbehandeling bij onbehandelde patiënten met gevorderd folliculair lymfoom. Wel moet volgens Davies rekening worden gehouden met verschillen in het bijwerkingenprofiel van de behandelingen, waarbij interessant is dat de recente bevindingen wijzen op een verband met anti-CD20-therapie gecombineerd met bendamustine. In de GALLIUM-studie werden namelijk relatief veel ernstige bijwerkingen gezien bij de combinatie bendamustine/obinutuzumab versus de combinaties met CHOP of CVP.15

Mutaties en micromilieu
Prof. dr. Gilles Salles (Claude Bernard Universiteit, Lyon, Frankrijk) besprak de toekomstige behandeling van folliculair lymfoom en ging daarbij onder meer in op antilichaam-geneesmiddelconjugaten, bispecifieke antilichamen en immuuncheckpointremmers. Hij stelde dat de biologische complexiteit van folliculair lymfoom een uitdaging vormt bij het ontwikkelen van toekomstige behandelingen. “Er is een grote heterogeniteit aan tumorcellen wanneer wordt gekeken naar mutaties in de cellen. Daarbij speelt ook het micromilieu een belangrijke rol. Daar moet allemaal rekening mee worden gehouden.”

Referenties
1. Global patient survey 2016 Reports van de Lymphoma Coalition. Te raadplegen via http://www.lymphomacoalition.org
2. Friedberg JW, et al. J Clin Oncol 2009;27:1202-8.
3. Ardeshna KM, et al. Lancet 2003;362:516-22.
4. Yahalom J. Curr Treat Options in Oncol 2014;15:262-8.
5. Lee L, et al. Ann Oncol 2011;22:1392-403.
6. Rummel MJ, et al. Lancet 2013;381:1203-10.
7. Solal-Céligny P, et al. Blood 2004;104:1258-65.
8. Federico M, et al. J Clin Oncol 2009;27:4555-62.
9. Pastore A, et al. Lancet Oncol 2015;16:1111-22.
10. Shi Q, et al. J Clin Oncol 2017;35:552-60.
11. Casulo C, et al. J Clin Oncol 2015;33:2516-22.
12. Trotman J, et al. Lancet Haematol 2014;1:e17-27.
13. Zohren F, et al. Blood 2015;126:1407-14.
14. Herting F, et al. Leuk Lymphoma 2014;55:2151-60.
15. Marcus R, et al. ASH 2016; abstr 6.
16. Sehn LH, et al. Lancet Oncol 2016;17:1081-93.

Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist. Deze publicatie is financieel mogelijk gemaakt door Roche Nederland. Roche Nederland heeft geen invloed gehad op de inhoud van de publicatie.

Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 5