Resultaten van een Amerikaanse fase 2-studie bij patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas laten zien dat behandeling met twee verschillende kankervaccins, GVAX en CRS-207, tot langere overleving leidt dan GVAX alleen. “Het is de eerste keer dat een gerandomiseerde studie aantoont dat immunotherapie effectief is bij pancreascarcinoom”, zei onderzoeker Dung Le (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Verenigde Staten) die de resultaten presenteerde tijdens het 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium. Deze studie is slechts een eerste stap.
Gevorderd pancreascarcinoom heeft een zeer slechte prognose. De langste overleving die tot nu toe werd gerapporteerd is elf maanden na eerstelijnsbehandeling met FOLFORINOX. Voor patiënten die na chemotherapie opnieuw progressie vertonen, bestaat er geen standaardbehandeling. De overleving na tweedelijnschemotherapie is vier tot zes maanden, na de derde lijn nog slechts twee tot vier maanden.
Vaccin
Het immunotherapeutische regime dat in de studie van Le en collegae werd onderzocht bij gevorderde pancreaskanker is de combinatie GVAX/CRS-207.1 Het GVAX-vaccin bestaat uit genetisch gemodificeerde pancreascellen die een immuunstimulerend eiwit afscheiden. Voorafgaand aan toediening van GVAX wordt eerst een lage dosis cyclofosfamide (CY) gegeven om de regulatoire T-cellen te remmen. CRS-207 is een genetisch gemodificeerde vorm van de bacterie Listeria monocytogenes. Dit vaccin stimuleert specifiek de immuunrespons tegen mesotheline, een eiwit dat in hoge concentraties voorkomt in pancreaskankercellen. Verondersteld wordt dat de combinatie van beide vaccins het immuunsysteem zodanig beïnvloedt dat het pancreaskankercellen herkent en aanvalt.
De gerandomiseerde fase 2-studie onderzocht de effectiviteit van GVAX, al dan niet in combinatie met CRS-207, bij patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom. Aan de studie deden 90 patiënten mee, die 2:1 werden gerandomiseerd voor behandeling met GVAX gevolgd door CRS-207, of alleen GVAX. Bijna alle patiënten hadden al minstens één keer chemotherapie gehad. De behandeling bestond uit eenmaal per drie weken twee doses GVAX gevolgd door vier doses CRS-207, of zes doses GVAX; de behandeling kon worden herhaald. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving.
Effectiviteitsresultaten
Bij geplande interimanalyse, met een gemiddelde follow-up van 7,8 maanden, was de mediane overleving significant langer in de groep die beide vaccins kreeg (arm A) dan in de groep die alleen GVAX kreeg (arm B): 6,1 versus 3,9 maanden (HR 0,54; p=0,011). Na een jaar was in arm A nog 24% van de patiënten in leven, tegen 12% in arm B. In een vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten die minimaal drie doses vaccin had gehad (ten minste twee doses CY/GVAX en een dosis CRS-207 in arm A, of ten minste drie doses CY/GVAX in arm B) was de totale overleving 9,7 maanden in arm A, tegen 4,6 maanden in arm B. Op grond van deze effectiviteitsresultaten werd besloten de studie vroegtijdig stop te zetten en de patiënten uit arm B beide vaccins aan te bieden.
De belangrijkste bijwerkingen van vaccinatie waren lokale reacties na GVAX, en koorts en lymfopenie na CRS-207. Bijwerkingen waren over het algemeen mild en van voorbijgaande aard, en werden niet bij iedere dosis ernstiger (zoals bij chemotherapie vaak wordt gezien).
Toekomstig onderzoek
Vanuit hetzelfde centrum start binnenkort een grote fase 2-studie die de combinatie van beide vaccins zal onderzoeken versus CRS-207 alleen en versus chemotherapie, als tweede- of derdelijnsbehandeling bij gemetastaseerd pancreascarcinoom. Een studie waarin GVAX in combinatie met ipilimumab (een negatieve regulator van de T-celactivering) wordt onderzocht als onderhoudsbehandeling bij patiënten met stabiele ziekte na FOLFORINOX is recentelijk opengesteld voor deelname.
Referentie
1. Le DT, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr 177.
Dr. H.E. van Moorsel, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. C.H.J. van Eijck, algemeen chirurg met speciale aandacht voor het pancreas, afdeling Heelkunde, Erasmus MC, Rotterdam
Door de zeer agressieve aard van het pancreas-adenocarcinoom komt slechts 15 tot 20% van de patiënten met een pancreascarcinoom voor curatieve chirurgische resectie in aanmerking, wat resulteert in een mediane overleving van vier tot zes maanden, en een vijfjaarsoverleving van 2 tot 5%. De afgelopen twintig jaar is er slechts een zeer geringe winst geboekt met verschillende behandelingen met chemo- en/of radiotherapie. Daarom is de ontwikkeling van nieuwe behandelingsopties voor pancreaskanker cruciaal.
Eén van de mogelijk nieuwe vormen van behandeling is de geavanceerde immunotherapie. Naast de toepassing van oncolytische virussen bij verschillende tumoren worden er momenteel ook verschillende kankervaccins ontwikkeld, zo ook voor het pancreascarcinoom. Het door dr. Le en medewerkers uit Johns Hopkins gebruikte vaccin in combinatie met een lage dosis chemotherapie is specifiek genetisch gemodificeerd voor pancreascarcinoomcellen. De studieresultaten beschreven met deze behandeling bij patiënten in een vergevorderd stadium en met progressieve ziekte na eerdere chemotherapie zijn op zijn minst hoopgevend. Uitgebreide conclusies zijn moeilijk te trekken omdat er weinig gedetailleerde informatie over de deelnemende patiënten beschikbaar is. Het is ook niet verbazend om te zien dat de combinatie van beide vaccins (GVAX en CRS-207) aanzienlijk betere resultaten geeft dan alleen het GVAX-vaccin in combinatie met een lage dosis chemotherapie.
De geringe bijwerkingen maken deze nieuwe vorm van kankertherapie een aantrekkelijke behandelingsoptie om verder te bestuderen. Helaas zal de definitieve klinische toepassing van deze vorm van therapie nog lang op zich laten wachten en zullen er nog vele nieuwe vaccins in de komende jaren ontwikkeld worden. De genetische manipulatie en modificatie van zowel ‘gezonde’ als tumorcellen, bieden nieuwe mogelijkheden voor immunotherapie.
Door het agressieve karakter van het pancreascarcinoom en de geringe progressie in de behandelingsresultaten is het pancreascarcinoom bij uitstek een tumor waarbij de moderne immunotherapie verder onderzocht dient te worden. De rol van het immuunsysteem bij de behandeling van kanker is mogelijk toch niet geheel uitgespeeld zoals enige jaren geleden werd verondersteld, en is mede door de studie van Le weer nieuw leven ingeblazen. Het is daarom ook aan te raden de verdere ontwikkelingen op dit gebied nauwlettend te volgen en open te staan voor deze nieuwe vormen van therapie, zeker bij patiënten met een bewezen pancreascarcinoom.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2