Zoeken naar de optimale duur voor immunotherapie

25-08-2019 Astrid van der Veldt, immuno 2019

Kan de behandeling van patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom, die na een eerstelijnsbehandeling met PD-1-remmers een complete remissie of partiële respons laten zien, eerder worden gestaakt? Onder leiding van internist-oncoloog dr. Astrid van der Veldt, werkzaam bij de afdelingen Interne Geneeskunde en Radiologie & Nucleaire Geneeskunde van het Erasmus MC te Rotterdam, is een landelijke observationele studie gestart, de Safe Stop-studie. “Het gaat om een geplande stop van de behandeling bij patiënten die anders twee jaar zouden zijn doorbehandeld.”

Inmiddels wordt in Nederland een grote groep patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom met PD-1-remmers behandeld. Anti-PD-1-therapie zorgt voor een tumorrespons bij meer dan 40% van de patiënten. Een complete (CR) of partiële respons (PR) treedt meestal al binnen een half jaar op en wordt vaak zelfs al gezien bij de eerste evaluatie na drie maanden. In het algemeen behandelen artsen gemetastaseerde ziekte tot er progressie is. In studies met anti-PD-1-therapie voor gemetastaseerde ziekte is de behandeling daarom hetzij voor onbeperkte duur, hetzij voor twee jaar. In het algemeen wordt niet geadviseerd om de behandeling eerder te stoppen, tenzij patiënten (ernstige) bijwerkingen ervaren.
“Met checkpointremmers kan in zeer korte tijd een goede tumorrespons worden bereikt,” vertelt Astrid van der Veldt. “Ook weten we dat als patiënten vroegtijdig moeten stoppen vanwege de bijwerkingen, de respons meestal lange tijd blijft voortduren. Zelfs na slechts één toediening van immunotherapie kan al een langdurige respons worden gezien. Het is dus de vraag of continueren van de immunotherapie nog veel zin heeft zodra het immuunsysteem adequaat is geactiveerd. Continueren van anti-PD-1-therapie verhoogt niet alleen het risico op ernstige bijwerkingen, ook de regelmatige ziekenhuisbezoeken vormen een grote belasting - patiënten krijgen de medicatie eenmaal per twee tot zes weken via een infuus toegediend.”

Stop & go
Het observationele, vanuit het Erasmus MC geïnitieerde Safe Stop-onderzoek wil aantonen dat eerder stoppen met nivolumab of pembrolizumab bij irresectabel stadium IIIc/IV-melanoom leidt tot dezelfde uitkomsten, maar met een betere kwaliteit van leven. Het gaat om een stop & go-strategie: stoppen bij een bewezen CR of PR, maar in geval van ziekteprogressie opnieuw de immunotherapie starten, of een andere vorm van therapie indien geïndiceerd. Wanneer patiënten met melanoom een CR of PR hebben tijdens monotherapie met anti-PD-1-behandeling en de voorkeur geven aan een kortere behandeling dan twee jaar, dan kunnen zij deelnemen aan het Safe Stop-onderzoek.
Dit onderzoek is opgezet in samenwerking met de Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie (WIN-O). Alle veertien Nederlandse melanoomcentra participeren. Het datamanagement wordt financieel ondersteund door vier zorgverzekeraars, het aan de studie gekoppelde kwaliteit-van-levenonderzoek door KWF Kankerbestrijding.
Van der Veldt: “We streven ernaar 200 patiënten te includeren. De primaire uitkomstmaat is het responspercentage twee jaar na het starten van de anti-PD-1-behandeling en het zal zeker vier jaar duren voordat de eerste resultaten bekend zullen zijn. Aanvankelijk hebben we een gerandomiseerde studie overwogen, maar dat bleek onuitvoerbaar. Voor een gerandomiseerde studie zou een non-inferiority design met een zeer groot aantal patiënten nodig zijn. Een dergelijke grote, internationale studie is lastig uitvoerbaar zonder een grote internationale subsidie. Daarnaast is de vergoeding van anti-PD-1-behandeing verschillend geregeld in de verschillende landen, wat een internationale studie met geregistreerde dure medicatie ook uitdagend maakt. Bovendien vond de bij de opzet van het studieprotocol betrokken Europese patiëntenvereniging het niet ethisch om in deze fase van de behandeling te gaan randomiseren: patiënten zouden hierin een behandelkeuze moeten hebben.”
Voor een zo homogeen mogelijke patiëntengroep in deze studie is gekozen voor anti-PD-1-monotherapie. De combinatiebehandeling bestaande uit anti-PD-1 en anti-CTLA-4 (ipilimumab) wordt in het algemeen eigenlijk alleen gegeven aan melanoompatiënten met een agressiever ziektebeloop en/of een indicatie voor een snelle tumorrespons, zoals bij hersenmetastasen en/of een verhoogd LDH-gehalte.
Ondertussen worden er vergelijkbare studies uitgevoerd. De Canadese Stop Gap-trial randomiseert tussen continue en intermitterende behandeling met PD-1-remmers. De Britse DANTE-trial randomiseert tussen anti-PD-1-therapie gedurende één jaar en minimaal twee jaar. Onlangs onderzocht een Belgische onderzoeksgroep retrospectief de uitkomst van anti-PD-1-therapie bij melanoompatiënten bij wie de behandeling eerder was gestopt. Er was geen verschil in CR bij patiënten die waren behandeld gedurende 6 tot 12, 12 tot 18, 18 tot 24 of meer dan 24 maanden.1

KEYNOTE-studie
Inspiratie voor de Safe Stop-studie waren de resultaten van de internationale KEYNOTE-006-trial, waarin werd gerandomiseerd voor ipilimumab en twee doseringen pembrolizumab. De maximale behandelduur met pembrolizumab was hier twee jaar, en toch hebben na vijf jaar nog veel van de patiënten die bij twee jaar met de behandeling gestopt zijn een voortdurende tumorrespons.2 Volgens Van der Veldt illustreren deze resultaten het langdurige effect van immunotherapie wanneer een tumorrespons wordt gezien.
“In de Safe Stop-studie wordt na het bereiken van een bevestigde tumorrespons volgens de RECIST-1.1 de behandeling binnen zes weken gestaakt. Na staken worden er in het eerste jaar driemaandelijks CT-scans verricht, in het tweede jaar viermaandelijks, het derde en vierde jaar halfjaarlijks en daarna jaarlijks. Omdat de overleving van patiënten met een langdurige respons tijdens immunotherapie lang lijkt te worden, is het belangrijk om de frequentie van de CT-scans te gaan reduceren om de stralingsbelasting te beperken.
In het Safe Stop-onderzoek zal het aantal voortdurende tumorresponsen bij twee jaar worden vergeleken met de uitkomsten van de KEYNOTE-006-trial. Naast minder toxiciteit en late bijwerkingen, minder invasieve ingrepen en minder ziekenhuisbezoeken zal korter behandelen ook een aanzienlijke kostenbesparing opleveren. Op basis van de huidige prijzen voor anti-PD-1-monotherapie - gemiddeld zo’n 70.000 euro per patiënt per jaar - en gemiddeld zo’n zes maanden behandeling tot bevestigde respons, komt dat neer op anderhalf jaar minder behandeling, ofwel een mogelijke besparing van 22 miljoen euro binnen alleen de Safe Stop-studie, exclusief kosten voor dagbehandeling en andere behandelingen.”

Al gangbare praktijk
Van der Veldt vindt het uniek dat alle melanoomcentra in Nederland meedoen en dat ook de zorgverzekeraars het grote belang van deze studie voor patiënten en maatschappij onderkennen. ”Dit is natuurlijk ook voor studies naar immunotherapie bij andere vormen van kanker interessant. Er komen steeds meer indicaties voor immunotherapie en korter behandelen is een voor de hand liggende strategie om deze therapie enigszins beschikbaar en betaalbaar te houden. In de klinische praktijk in Nederland zijn internist-oncologen sowieso steeds meer geneigd om in samenspraak met patiënten de immunotherapie eerder te stoppen bij het bereiken van een goede tumorrespons van het melanoom.
In de Safe Stop-studie proberen we eigenlijk de gangbare klinische praktijk te protocolleren, zodat we er ook iets van kunnen leren om de zorg voor patiënten te verbeteren. We willen toe naar goede richtlijnen voor het stoppen van anti-PD-1-therapie en nagaan of patiënten het inderdaad even goed blijven doen als patiënten die twee jaar worden behandeld. Het is belangrijk om daar nu zoveel mogelijk informatie over te verzamelen.”

Referenties
1. Jansen YJ, et al. Ann Oncol 2019;30:1154-61.
2. Robert C, et al. Annual Meeting AACR 2019; abstr 7922.

Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 2