Suikerstructuren functioneren als immuuncheckpoint bij kanker

03-04-2019 Yvette van Kooyk 2019, immuno

Dat suikerstructuren op eiwitten de groei en metastasering van tumoren beïnvloeden was al langer bekend. De afgelopen jaren wordt echter steeds duidelijker dat de veranderde expressie van suikers op tumorcellen ook een remmend effect heeft op de immuunrespons tegen tumoren. Immunoloog prof. dr. Yvette van Kooyk (Amsterdam UMC, locatie VUmc) vertelt hoe het suikerrepertoire van tumor- en normale cellen verschilt en welke impact dit heeft op het verloop van afweerreacties. Daarnaast deelt zij haar ideeën over hoe de veranderde glycosylering in tumorcellen gebruikt kan worden binnen de diagnostiek en behandeling van kanker.

De glycosylering, de stapsgewijze koppeling van suikergroepen aan eiwitten of lipiden, is een complex proces waarbij enkele honderden eiwitten betrokken zijn. Hiervan zijn de twee belangrijkste groepen glycosyltransferases, enzymen die suikergroepen synthetiseren, en glucosidasen, die juist de afbraak van suikers katalyseren. “Door genetische afwijkingen en epigenetische modificaties is het expressieniveau van die enzymen in tumorcellen vaak verstoord. Daarnaast kunnen de enzymen gemuteerd zijn of op de verkeerde intracellulaire locatie tot expressie komen. Het gevolg is dat het repertoire van glycoproteïnen en glycolipiden van tumorcellen verschilt van dat van normale cellen. Dit heeft een impact op de groei, vascularisatie en het metastaserend vermogen van tumoren.
Daarnaast is de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat de veranderde glycosylering ook de immuunrespons tegen kanker beïnvloedt.1 Specifieke suikerstructuren kunnen namelijk worden herkend door lectinereceptoren, die onder andere op immuuncellen tot expressie komen. Resultaten van ons eigen onderzoek en dat van anderen laten zien dat het afwijkende suikerrepertoire op tumorcellen een aanzienlijk effect heeft op de activering van de lectinereceptoren en daardoor op het functioneren van immuuncellen. Op basis van hun interactie met specifieke lectinereceptoren hebben we de geglycosyleerde liganden in drie groepen ingedeeld: gesialyleerde liganden, ‘Tn-’ en ‘Lewisantigenen’. Daarnaast zijn we ook zeer geïnteresseerd in galectines, een groep van gesecreteerde lectinereceptoren die bij immuunreacties tegen tumoren betrokken kunnen zijn”, aldus Yvette van Kooyk.

SIGLEC’s
Gesialyleerde structuren, oftewel moleculen die een siaalzuur bevatten, kunnen onder andere herkend worden door zogenoemde SIGLEC’s, die met name op immuuncellen, zoals macrofagen, neutrofielen en natural-killercellen (NK-cellen), tot expressie komen.2 Van Kooyk: “Bij de mens zijn maar liefst vijftien verschillende SIGLEC’s beschreven, waarvan de meeste een immuunsuppressief ‘ITIM-domein’ bevatten, terwijl andere leden juist een activerend ‘ITAM-domein’ hebben. Hierdoor bepaalt het SIGLEC-repertoire dat op een immuuncel tot expressie komt hoe die cel reageert op de binding van een gesialyleerde structuur. Daarnaast wordt de affiniteit van een SIGLEC voor een gesialyleerd eiwit of lipide mede bepaald door de samenstelling van en de verbinding met de suikerketen waarvan het siaalzuur deel uitmaakt. Door het grote aantal SIGLEC’s met een ITIM-domein zal in de meeste gevallen de immuunrespons echter onderdrukt worden.
De interactie tussen SIGLEC’s en gesialyleerde structuren kan men dan ook karakteriseren als een immuuncheckpoint, vergelijkbaar met bijvoorbeeld het PD-1-PD-L1/2-checkpoint. We denken dan ook dat verstoring van genoemde interactie, bijvoorbeeld door de verwijdering van de gesialyleerde structuren met een sialydase, kan resulteren in een sterkere afweerreactie. Omdat vaak meerdere SIGLEC’s aan dezelfde gesialyleerde structuren kunnen binden, is het waarschijnlijk een minder effectieve strategie om SIGLEC’s te remmen.”

Diagnostiek
Door hun aanzienlijke impact op de groei, metastasering en het immuunsuppressieve gedrag van tumoren lijken suikers interessante structuren voor de oncologische diagnostiek. Mede door een gering bewustzijn, de nog beperkte kennis en het ontbreken van geschikte tools staan de ontwikkelingen op dit gebied echter nog in de kinderschoenen, merkt Van Kooyk op.
“Men is zich bijvoorbeeld nauwelijks bewust dat een aantal voorspellende biomarkers bij kanker, zoals CA125 bij ovariumcarcinoom, CA19.9 bij maag- en pancreascarcinoom en prostaatspecifiek antigeen bij prostaatkanker, in feite een geglycosyleerd epitoop van een eiwit is. Ik denk dan ook dat de glycobiologie nieuwe kansen kan bieden voor de diagnostiek bij kanker. Hiervoor is een eerste vereiste dat men zich bewuster is van de structuur en het effect van suikers op het gedrag van tumorcellen. Daarnaast zou het arsenaal aan diagnostische technieken waarmee suikers geanalyseerd kunnen worden, moeten worden uitgebreid. Momenteel zijn de meeste technieken namelijk gericht op de analyse van eiwitten. Toch is het al redelijk goed mogelijk om bijvoorbeeld op basis van het expressieniveau van glycosyltransferases en glucosidasen te voorspellen hoe de glycosylering in een cel zal verlopen en welke suikers zullen domineren of juist laag tot expressie zullen komen. Verder zal, gezien de complexiteit van de materie, ook voor de verwerking en opslag van analyseresultaten een belangrijke rol voor de bio-informatica zijn weggelegd.”

Therapie
De afwijkende glycosylering van tumoren lijkt niet alleen voor de oncologische diagnostiek, maar ook voor de behandeling van kanker nieuwe mogelijkheden te bieden. Modulatie van de glycosylering van tumorcellen en/of het micromilieu van tumoren lijkt bijvoorbeeld een interessante behandeloptie. Zo liet preklinisch onderzoek zien dat intratumorale injectie van een op siaalzuur lijkende verbinding geassocieerd is met een versterkte T-celrespons en vertraagde tumorgroei.3
Van Kooyk: “Zelf geloof ik sterk dat vooral combinatietherapieën op basis van een glucosidase en een vaccin effectief kunnen zijn bij kanker. Het vaccin wordt dan gegeven om een antitumorrespons op te wekken, terwijl door de werking van de glucosidase immuunsuppressieve mechanismen afgeremd zullen worden.4 Om de effectiviteit te vergroten en het risico op bijwerkingen te beperken is het hierbij wel van belang dat de glucosidase lokaal wordt toegediend, bijvoorbeeld door lokale injectie of door de glucosidase te koppelen aan een antilichaam dat een epitoop op de tumorcellen herkent.”
Verder noemt Van Kooyk ook cellulaire therapie met chimeric antigen receptor (CAR) T-cellen die tumorgeassocieerde suikers herkennen als een interessante behandeloptie bij kanker. Zo bleek uit preklinisch onderzoek dat verschillende vormen van kanker effectief kunnen worden behandeld door de toediening van CAR T-cellen die een kankergeassocieerde Tn-epitoop van het MUC1-eiwit herkennen.5

Referenties
1. Rodriguez E, et al. Nat Rev Immunol 2018;18:204-11.
2. Lübbers J, et al. Front Immunol 2018;9:2807.
3. Büll C, et al. Cancer Res 2018;78:3574-88.
4. Van Dinther D, et al. J Leukoc Biol 2017;102:1017-34.
5. Posey AD Jr, et al. Immunity 2016;44:1444-54.

Dr. Robbert van der Voort, medical writer

Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1

Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

23 okt - 24 okt 2019 Parijs, Frankrijk

PROSCA 2019

23 okt - 25 okt 2019 Krems, Oostenrijk

9th International Seminar of the PRC